新冠疫情下，全球對核酸疫苗/藥物的關注達到前所未有的高度！而包覆、傳輸核酸時重要的脂質奈米顆粒(LNP)，更是全球大廠專利核心所在。今(19)日，由日本精化和日隆精化主辦的「第三屆臺灣國際微脂體研討會」，於臺北盛大舉行。會中除了有日本精化和德島大學的專家，介紹日本最新的微脂體應用技術外，工研院和臺大的團隊，也輪番分享了最新的LNP製造技術。

日隆精化國際股份有限公司總經理陳煌致詞表示，微脂體的發展已經超過一甲子，由於其提高藥物穩定性、降低毒性、提高靶向性等作用，成為最佳的藥物傳輸系統。

日隆精化國際股份有限公司總經理陳煌 (攝影/羅翊方)

除了已發展多時的腫瘤藥物傳輸應用，2018年時美國FDA批准了第一項siRNA藥物，以及2020年新冠疫情(COVID-19)後蓬勃發展的mRNA疫苗，顯示微脂體技術是發展核酸藥物的重大助力，期待新藥開發、再生醫療和核酸領域未來更多的突破性發展。

日本精化株式會社取締役社長矢野浩史也表示，日本精化的磷脂質事業部，近期為滿足美國吉立亞(Gilead)產品「兩性黴素B」生產而新建工廠，並因應核酸藥物等新型態產品的需求，增加投資58億日圓，公司位於高砂的工廠，也正在興建兩座磷脂質工廠中，預計2023年開始營運。

日本精化株式會社取締役社長矢野浩史 (圖：主辦單位提供)

井上雄希：磷脂質原料Presome、創新「帶電荷可變脂質」 藥物傳輸應用更廣泛

日本精化磷脂質事業部研發部門的井上雄希，則針對其創新的磷脂質產品進行介紹。

他表示，在製造微脂體時，常面臨去除其中有機溶劑效率上的問題，而有機溶劑的殘留可能影響完成品的再現性與藥效；日本精化的Presome具有特殊的化學結構，因為有製備過程容易、水溶性佳的好處，可解決許多微脂體製造時遇到的問題。Presome的製造設施，目前也已通過美國FDA和歐盟EMA審查。

井上雄希表示，目前，包括Alnylam、輝瑞(Pfizer)/BioNTech和莫德納(Moderna)的RNA藥物/疫苗，都是採用LNP進行包覆。

而日本精化開發的「帶電荷可變(charge-reversible)脂質」DOP-DEDA、DHSM-DEDA所製成的LNP，具有表面電荷會隨酸鹼度改變、可以包覆siRNA、細胞毒性(cytotoxicity)低，且進行RNA干擾(RNA interference)效率佳的優勢。

此外，日本精化進一步開發的DOP-PPZ脂質，又具有在有機溶劑中溶解度更高的好處；DHSM-PPZ則有在血液中半衰期更長的優勢。

石田竜弘：抗PEG免疫反應 影響PEG修飾藥物

日本德島大學(Tokushima University)石田竜弘(Tatsuhiro Ishida)教授指出，蛋白質藥物、微脂體載體等常使用聚乙二醇修飾(PEGylation)。但在2000年時，科學家卻發現PEG修飾之微脂體，會發生「加速血液清除(ABC)效應」，也就是當第二次注射微脂體時，其在血液中被清除的速度變快了。

此機制是PEG修飾微脂體刺激脾臟免疫系統，使B細胞產生抗PEG的IgM抗體，而抗體會與微脂體結合，並活化補體系統，導致其快速被清除，也可能引發過敏性休克。

石田竜弘發現，有相當比例的人原先就帶有抗PEG的IgM抗體。原因可能是日常生活中有許多產品含有PEG，像是護膚產品、化妝品、牙膏和藥物等。

研究團隊也以小鼠實驗證實，化妝品或是施打新冠mRNA疫苗，都會誘發小鼠產生抗PEG抗體，而日後接受微脂體抗癌藥治療時，會導致療效降低。

石田竜弘表示，PEG修飾仍然是蛋白質、核酸和奈米粒子藥物的黃金標準，但需要密切注意，大量攜帶抗PEG抗體的人們，未來接受PEG修飾微脂體藥物時，可能療效較低且引發嚴重的過敏性休克。

石田竜弘也指出，抗PEG抗體不一定對於所有的PEG修飾藥物，都會引發「加速血液清除效應」，因此還需要更多進一步研究。

鄭平福：工研院創新LNP 輸送mRNA轉染效果佳

工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福 (攝影/羅翊方)

工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福博士表示，目前有約9種寡核苷酸(oligonucleotide)藥物獲得美國FDA批准，而在2020年兩款mRAN新冠疫苗問世前，核苷酸藥物主要仍侷限在短鏈核酸的應用。

鄭平福進一步介紹用於藥物傳出的LNP的最新發展；他表示，主要由離子化脂質(Ionizable lipids)組成的LNP，而其結構和組成的比例是各家廠商的專利核心。目前，LNP在體內(in vivo)和體外(ex vivo)用途上都已有所開發；在體內用途上例如運用介白素-21 (IL-21)的B型肝炎病毒(HBV)mRNA療法，ex-vivo則例如CAR-T療法。

鄭平福表示，工研院所開發的LNP「ITRI-LNP」，是為了次世代的mRNA-LNP技術所設計，期望在ex-vivo或in-vivo療法上都能有所應用；其也研發出四項新型脂質(P203、P603、T201、T401)，相較於其他相似脂質，其mRNA轉染(transfection，係指將外來mRNA送入動物細胞的過程)效果更佳。

陳進庭：創新「微流體製程」 傳輸癌藥效果更佳

臺灣大學生化科技教授陳進庭 (攝影/羅翊方)

臺灣大學生化科技教授陳進庭介紹，微脂體或LNP等脂質奈米載體(Lipid-Based Nanocarriers, LNC)，過去的製造技術是將材料由大化小，但實際應用在產業時有兩大障礙，分別是難以將製程規模化，以及穩定性和批次之間的品質控制問題。

而近年發展的「微流體快速混合方法」(Microfluidic rapid mixing)，則可以實現均勻、可控制和可重複性，以及容易大規模製造的優點。

陳進庭進一步導入品質源於設計(quality by design, QbD)的概念，以此微流體製程來開發包覆知名抗癌藥Doxorubicin (Dox)的脂質奈米載體「LNC-Dox」。

研究發現，加入EPG (Egg phosphatidylglycerol)的LNC-Dox，其核心會出現反微胞(reverse micelle)的奈米結構，且其藥物/脂質比率(D/L ratio)較沒有EPG者高，此外，在酸性環境中還有很高的藥物釋放能力。

陳進庭透過「關鍵包裝參數」(critical packing parameter, CPP)，進一步研究不同的脂質成分，對於LNC-Dox物理化學特性影響，並優化配方，開發出在酸性環境中藥物承載能力更強、藥物釋放能力更強、穩定度更高的LNC-Dox。

(報導/巫芝岳、劉馨香)