近期在美國神經學協會年會(ANA2022)上，一項報告披露了有2名罕見基因突變癲癇患者，在使用為其客製化開發的實驗性基因治療藥物後，都出現了腦積水(hydrocephalus)副作用，其中一位已經死亡。近年逐漸興盛的基因治療，被視為一些極為罕見疾病患者的一線希望，然而腦積水副作用成為使用此類藥物無可避免的問題。

波士頓兒童醫院的神經學和遺傳學研究員游維文(Timothy Yu)團隊，先前曾在2017~2018年短短10個月內，針對一位罕見疾病貝登病(Batten disease)患者的基因變異問題，開發出反義寡核苷酸(ASO)成功治療該名患者，為醫學史上首次的客製化藥物，蔚為佳話。

游維文為台裔科學家，母親陳鈴津是中研院院士、林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所副所長，父親游正博是林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所所長，皆是臺灣再生醫學的翹楚。

根據《紐約時報》報導，游維文團隊開發客製化基因藥物的下一個案例，是一位名為Valeria Schenkel的小女孩，出生於2018年2月14日，她天生帶有極為罕見的KCNT1基因突變，造成她每天發作幾十次的嚴重癲癇，不能坐起來，也不能說話。半數患有這種疾病的兒童，在3歲前死亡。

由於這類罕見疾病無法吸引製藥公司的興趣，於是她的父母成立基金會，透過群眾募資籌得超過100萬美元，並找上游維文幫忙開發客製化基因治療，以抑制KCNT1基因突變。

游維文為Valeria客製化開發了反義寡核苷酸(ASO)「valeriasen」，2020年9月，Valeria接受了此基因藥物的脊髓注射，一開始她的症狀有所改善，但在11個月後被診斷出腦積水，接著於2021年9月5日去世，得年3.5歲。

而Lucy Greenblott是第二位、也是目前唯二接受此基因藥物的人，她在2021年6月17日(2.5歲)開始給藥，在接下來一個多月中，她的癲癇發作急劇下降，每天沒有或只有少數癲癇發作。

然而到了8月初，Lucy出現嗚咽和奇怪的肢體動作，就好像她在痛苦中一樣。到了8月下旬，她全身的每一塊肌肉都僵硬了，眼睛向上翻，她痛苦地哭了起來。醫師診斷發現她同樣患有腦積水，於是透過引流器，將液體從大腦中排出。

Lucy的父親表示，「最可怕的事情是，我們讓她接受基因治療，是否對她造成了更大的傷害？她必須承受比原先更多的痛苦嗎？」

然而，自從Lucy在2021年8月停止接受valeriasen以來，她每天癲癇發作的次數多達15次。她的父母正在考慮讓她重新接受治療。
 

腦積水顯現基因藥物難題

開發valeriasen的游維文表示，「毫無疑問，遇到腦積水是一個挫折，發人深省且重要。」但他也表示，數千種罕見、無法治療和快速發展的疾病，沒有得到傳統製藥公司的幫助，客製化的基因治療可能是這些患者唯一的希望。

游維文說：「我們必須盡力從每一個人身上學習，因為他們在任何方面都非常有價值。」

游維文正在調查為什麼valeriasen會導致兩個女孩出現腦積水，以及是否可以透過調整藥物劑量來預防這種副作用。

2021年，羅氏(Roche)在一項亨丁頓舞蹈症(Huntington's Disease)臨床試驗中，也發現接受實驗性ASO藥物的3名患者患有腦積水。這讓此類療法在應用時，受到腦積水問題困擾的可能性增加。

美國食品藥物管理局(FDA)已經核准的ASO藥物、用於治療遺傳性脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的Spinraza (nusinersen)，也被發現一些患者治療後出現腦積水。不過，體液積聚在患有神經系統疾病的人中並不少見，而且，通常也很難確定此種併發症是由藥物引起的，還是由潛在疾病引起的。

這份新報告，強調了研究人員需要分享，僅在一個或幾個人身上測試過的實驗藥物的數據。FDA必須批准ASO藥物或其他類型的客製化藥物的每項臨床試驗，即使它僅用於一個患者。但目前，進行這些試驗的科學家不需要分享資訊，這使得他們可能不知道其他研究者發現的安全風險。

聖猶達兒童研究醫院的兒科腫瘤學和生物倫理學家Liza-Marie Johnson說：「這是一個新的醫學領域。我們如何分享資料和監測，以便讓我們從事件中吸取教訓，也讓客製化基因藥物更安全，並使未來的患者受益？」

麻薩諸塞大學RNA療法研究所的風濕病學家Arthur Krieg認為，除非為患有致命疾病的孩子們提供治療，不然怎麼知道此藥物有沒有幫助？

一些醫師表示，游維文的試驗挫折，不應阻礙其他科學家在人體試驗中測試客製化藥物。

參考資料：https://www.nytimes.com/2022/10/26/health/gene-treatment-epilepsy-antisense-brain.html

(編譯/劉馨香)