近(12)日，由史丹佛大學(Stanford University)和紐約大學(New York University, NYU)的研究人員揭開了，人體免疫系統上會為癌症細胞提供掩護的煞車蛋白(brake protein)——LAG-3的分子結構細節，以及其功能性等相關資訊，讓我們能更了解LAG-3如何做為癌症治療靶點，並為開發更有效的治療方法建構基礎。此研究發表於《PNAS》上。
 
LAG-3蛋白又稱為免疫檢查點蛋白(immune-checkpoint)，其功能是阻止免疫系統攻擊不該攻擊的目標，理論上，免疫系統能自然識別腫瘤細胞為外來物質。但是，檢查點蛋白屏障卻會為癌症提供掩護。
 
當前的免疫療法是將實驗室製造的抗體，附著在檢查點的某些部位，並將檢查點關閉，使免疫系統再次識別並攻擊癌細胞。目前已有批准的抗體治療方法，是針對兩種檢查點蛋白：CTLA-4和PD-1，並且使用不同的方法來抑制它們以治療癌症贏得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎(The 2018 Nobel Prize in physiology or medicine)。
 
實驗一開始，由史丹佛大學免疫學(Stanford Immunology)博士生Jack Silberstein負責培養出LAG-3蛋白組成的晶體，接著與SLAC國家加速器實驗室(SLAC National Accelerator Laboratory)的Irimpan Mathews合作，向晶體發射X射線，運用X-光晶體繞射法(X-ray crystallography)，創造該分子的三維影像。
 
LAG-3是一種纖細、柔軟的蛋白質，因此很難使分子有秩序地堆疊在一起。Jack Silberstein估計製作了超過1萬個晶體，其中有3,000個結晶被用來進行X射線實驗，進一步瞭解蛋白結構暴露於X射線中狀態。最終，研究團隊成功解決了LAG-3蛋白結構方面的問題，這項研究證實了，LAG-3蛋白結構是以二聚體的形式存在，並由兩個LAG-3分子結合形成具有功能的檢查點蛋白。
 
研究團隊進一步發現，一種已使用在動物腫瘤模型中將近20年的抗體，透過干擾LAG-3 分子之間的結合來阻斷 LAG-3的活性，破壞LAG-3形成具有功能性的二聚體。
 
雖然已有超過十多個針對LAG-3的免疫療法正在開發中，而其中一種已經獲得FDA批准，但目前對LAG-3結構和功能的了解仍然不完整。不過，LAG-3對於CTLA-4和PD-1的作用機制、治療途徑不同，因此LAG-3被認為可能是治療某些類型癌症更好或互補的靶點。
 
Jack Silberstein表示，即使研究團隊對LAG-3蛋白及這些抗體的功能還不完全了解，不過這個新發現，使這個領域充滿了挑戰與機會，各個研究小組也都積極開發針對LAG-3的抗體，找到更有效的治療方法，有望為未來癌症治療帶來更多的選擇和機會。
 
參考資料：
https://www.genengnews.com/topics/cancer/brake-protein-could-give-the-green-light-to-novel-cancer-therapeutics/
 
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=47561
 
(編譯/實習記者 鐘御慈)