近(10)日，德國慕尼黑工業大学(TUM)的科學家，首次發現肝臟中的血管有一項「睡眠計時器」(sleep timer)機制，如同手機播放音樂時設定的睡眠倒數功能，特定T細胞的功能會隨著時間逐漸變弱，最終失去對付病毒感染的能力。研究人員表示，此機制可能為動物用於避免免疫細胞過度攻擊肝臟所演化而出，也可望成為未來創新免疫療法的標靶。該論文發表於期刊《Nature》。

該研究由TUM教授Percy Knolle領導，其團隊在B型肝炎病毒(HBV)感染的小鼠模型中發現，肝臟血管內皮細胞會發出訊號，使得某些特定细胞毒性T細胞中啟動這項「睡眠計時」機制，一旦T細胞接觸到被HBV感染的肝細胞，計時器就會被啟動。

隨著與被感染細胞接觸的時間越長，這些原先會攻擊受感染細胞的T細胞活性就越弱，最終，這些免疫細胞不但不會再攻擊受感染細胞，也喪失了原有的增生能力。

這項機制與「細胞環腺苷酸-蛋白激酶A (cAMP-PKA)」的分子途徑相關，研究發現，HBV感染小鼠肝臟內和血液循環中的病毒特異性CXCR6+ CD8 T細胞，其編碼cAMP反應元件(cAMP-response element) CREM蛋白質的基因，基因表現和轉錄活性會增強，比起其他HBV特異性CD8 T細胞的活性高出12~22%。

進一步研究發現，該現象是因為細胞的腺苷酸環化酶(adenylate cyclase)活性增強，導致cAMP-PKA增強，進而增強了CREM蛋白質的活性。這一系列訊號傳導，會導致T細胞活化的功能被抑制。

研究論文指出，這些CD8 T細胞因為識別出肝細胞上的病毒抗原，因而與肝竇內皮細胞(LSEC)密切、廣泛地接觸，進而增強了該T細胞中的此項訊號傳遞，導致最終逐漸難以被活化。

Knolle表示，他們認為這項機制是為了保護肝臟進一步演化而出，該機制能防止免疫細胞在病毒感染的期間過度增殖，導致其在破壞受感染細胞時嚴重損壞肝臟。

研究團隊指出，雖生物有這項天然的保護機制，但某些情況下也導致免疫細胞能對抗病毒的時間太過短暫，因此HBV感染後的慢性B型肝炎，最終仍容易導致器官損傷。因此，他們已著手尋找能影響這項機制的方法，以幫助免疫系統更有效對抗HBV感染。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.news-medical.net/news/20240711/Livers-defense-mechanism-hinders-immunity-in-chronic-hepatitis-B-study-reveals.aspx

2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07630-7

(編譯/巫芝岳)