近日(8月29日)，美國紀念史隆·凱特琳癌症研究中心(MSK)和義大利米蘭大學(University of Milan)的研究人員，合作在期刊《Science》上發表了兩篇研究，共同詳細解釋出癌細胞中「微核」(micronucleus)會如何受粒線體缺氧時產生的活性氧(ROS)影響，導致其破裂，而使腫瘤更容易惡化，該研究為癌症新藥的開發提供了數項潛在標靶。

微核是細胞染色體的一種異常現象，染色體發生斷裂後，在細胞進入下一次分裂時，斷裂的染色體片段無法隨有絲分裂進入子細胞，導致在細胞質中形成一顆體積較小、與主核分開的核。微核也可自行分裂、釋放出染色體，且科學家已知該分裂過程，可能驅動著腫瘤突變與惡化。

研究人員表示，細胞中的酵素會將這些自由懸浮的染色體分解成碎塊，進而導致新的突變，而細胞也可能誤將這些鬆散的染色體認為是病毒所釋放的外來DNA，導致免疫系統攻擊並引起發炎，使腫瘤演化出免疫抵抗力。

該研究團隊先是發現，子宮頸癌細胞內的微核常與粒線體糾纏在一起，進一步研究後，他們發現當粒線體釋放出許多對細胞有毒性的ROS時，這些微核更容易發生破裂。

團隊進一步解析這項機轉，發現由於腫瘤往往處於缺氧環境，當氧氣含量較低時，一氧化氮會取代氧氣在粒線體中的作用，導致生成狀態不穩定的ROS，ROS接著會從蛋白質CHMP7中奪走電子，使CHMP7容易與微核膜內的蛋白質LEMD2結合；此外，ROS的受損也會阻止CHMP7被移出細胞，使CHMP7和LEMD2更容易發生交互作用，促使微核破裂、崩塌。

正常狀況下，細胞內具有能夠自動修復微核膜破裂的機制，但研究團隊進一步發現，這些修復微核膜的關鍵蛋白，也同樣會被ROS影響。其研究指出，ROS會改變細胞中負責降解過多或無用蛋白質的p62蛋白活性，使其活性提升，而分解了能修復微核膜的關鍵蛋白，進而促進微核破裂。

團隊分析了八百多位胃癌患者的腫瘤數據後，也證實p62濃度與患者存活期相關，p62濃度越高，患者預後越差。

研究人員指出，這項研究不但揭示了p62濃度可成為預測癌症預後的新標靶，未來也可望針對CHMP7或其他與微核相關的分子途徑下手，透過減少微核的破裂，來阻止腫瘤惡化。

這兩項研究是由MSK的醫師科學家Samuel Bakhoum和米蘭大學副教授Stefano Santaguida所領導，Bakhoum同時也已成立新創公司Volastra Therapeutics，致力於從染色體不穩定性下手，開發新的腫瘤療法。

參考資料：

1.論文原文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj8691

2.論文原文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj7446

3.https://www.fiercebiotech.com/research/two-papers-researchers-piece-together-how-micronuclei-cancer-cells-collapse-and-contribute

(編譯/巫芝岳)