今(26)日，BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會(BIO Asia-Taiwan 2023)首日的「亞洲生技論壇」中，特別邀請到三位2022年唐獎生技醫藥獎得主──對開發新冠肺炎(COVID-19) mRNA疫苗厥功甚偉的國際頂尖科學家：加拿大英屬哥倫比亞大學教授Pieter Cullis、賓州大學(U Penn)教授暨BioNTech顧問Katalin Karikó、賓大佩雷爾曼醫學院(Perelman School of Medicine)教授Drew Weissman等，以分享mRNA疫苗與療法的歷史、現況與未來趨勢為一連三天的論壇開場。
 

Pieter Cullis：致力脂質研究50年 LNP核酸療法時代來臨！

 
Pieter Cullis首先介紹奈米脂質微粒(LNP)如何一步一步成為基因療法、甚至是COVID-19 mRNA疫苗的新載體。Pieter Cullis已經研究脂質50年，聚焦在脂質膜的型態多樣性(polymorphism)以及不對稱性(asymmetry)，他也是Acuitas Therapeutics、Nanovation Therapeutics共同創辦人。
 
Cullis回顧，1970年代，研究脂質型態多樣性的的磷-31固態核磁共振(P31-NMR)方法才問世；1980年代，科學家成功合成離子化陽性脂質DODAP，成為脂質藥物傳輸系統的基礎；直到1990年代，才開始研發以核酸為基礎的藥物，這在當代甚至被認為是非常有野心(ambitious)的瘋狂想法，因為核酸非常容易被降解。
 
其後，Cullis團隊找出透過快速混合酒精內的脂質及溶於水的siRNA，進而將核酸聚合物包裹在含有DODAP之LNP的方法；到了2018年，Alnylam Pharmaceuticals開發出第一個獲得美國FDA批准的核酸療法Onpattro，用於hATTR 澱粉樣變性多發性神經疾病(hATTR)治療，正式開啟了核酸藥物/基因療法的時代。
 
現在，科學家更進一步找出以LNP包裹mRNA的方法、開發出產品，並在COVID-19疫苗以及茲卡病毒疫苗中證實。Cullis表示，以mRNA核酸為基礎的療法，將與蛋白質置換療法(protein replacement therapies)、疫苗和基因編輯一起，成為繼小分子藥、生物製劑之後的第三代藥物；現在，光以使用LNP遞送系統的療法，全球已經有超過450項臨床試驗正在進行中。
 

Katalin Karikó：細數mRNA疫苗、治療革命歷史 逾150個臨床進行中

 
Katalin Karikó則分享，從1961年發現mRNA以來，數百名科學家歷經60年的努力，終於將mRNA開發成新型療法的歷程。
 
她表示，最初的20年間，科學家專注於研究mRNA的結構和功能特徵。在1978年，科學家首次將mRNA封裝在脂質體(liposome)、遞送至哺乳動物細胞內，並成功產出編碼蛋白質；1984年發展出體外轉錄技術(in vitro transcription, IVT)，使科學家能合成任何所需的mRNA分子；到了1990年代初期，科學家開始在動物中研究mRNA用於治療與預防疾病的效果。
 
由於mRNA會導致嚴重的發炎反應，因此，Katalin Karikó等科學家，以經過修飾的核苷，開發出去除免疫原性、更穩定也更容易被轉譯成蛋白質的mRNA。最終，透過以mRNA編碼病毒抗原，搭配LNP為傳輸系統，開發出有效的mRNA疫苗。
 
Katalin Karikó表示，mRNA平台開啟了革命性的變革，如今全球有超過150個mRNA疫苗或療法的臨床試驗正在進行中。
 

Drew Weissman核酸修飾mRNA-LNP發展創新體內CAR-T療法

 
Drew Weissman指出，雖然治療性蛋白質極具潛力但製造成本昂貴，mRNA不僅生產成本較低，安全性也較高，有望取代治療性蛋白質，不過其困難之處在於難傳遞到治療器官與組織。
 
Weissman開發出修飾mRNA-LNP流感疫苗，可編碼流感病毒的血凝素抗原(hemagglutinin)產生抗體，在動物試驗中發現，其效價是不活化病毒疫苗的50倍，是活化病毒的5倍。他也分享，其設計的LNP是將靶向細胞附著分子的anti-PECAM附著在LNP表面上，並沒有改變其結構，但又可以精準將mRNA傳遞到體內。
 
接著，Weissman進一步將mRNA-LNPs平台應用於CAR-T細胞治療上，目前的CAR-T細胞治療因為需要採集足夠T細胞並在體外增殖，需要10天以上，且一劑費用高達40萬美元。
 
Weissman表示，若運用LNP靶向CD5，便能將mRNA帶入T細胞中，在體內誘導T細胞成為CAR-T細胞，在心臟纖維化動物試驗中發現，接受單次靜脈注射治療的動物可使心臟功能恢復正常；此外，靶向CD117在骨髓疾病的動物模型中，也可讓小鼠骨髓幹細胞恢復正常功能並再生。
 
Weissman表示，動物實驗證實了體內基因編輯是可能實現的，並且許多細胞、組織和器官都可以作爲標靶。
 
(撰文/吳培安、劉馨香、李林璦)