近(25)日，哈佛醫學院研究團隊打破過往—「典型泛素(Ubiquitin)系統降解蛋白質」的認知，發現一種全新蛋白質降解機制，該機制是由位在細胞核內的誘導蛋白Midnolin-蛋白酶體(proteasome)主導，可促進數百種細胞核中的轉錄調節因子降解，這項突破性新研究，有望開啟蛋白質降解治療的新頁。相關研究已發表在《Science》期刊上。

哺乳動物中有一組極早期基因(immediate-early genes，IEG)會編碼與生長因子、神經元和免疫刺激有關的包括：Fos、EGR和NR4A家族轉錄因子，這些因子的半衰期短，在接受刺激時會高度表現、快速消失，在生理上扮演重要角色。

而當IEG表現失調時就會導致癌症、免疫缺陷和神經系統疾病，但在正常情況下，有問題的IEG在轉譯成蛋白質後就會迅速被蛋白酶體降解。

不過有科學家提出，這個降解過程，通常會透過泛素化依賴(ubiquitination-dependent)的機制來達成，但也有蛋白在未泛素化的情況下被降解。

然而如何協調這個分子事件走向泛素化依賴或非依賴，進而被蛋白酶體降解的過程，科學家至今對其仍不甚了解。

為此哈佛醫學院研究團隊利用CRISPR-Cas9技術進行全基因體功能缺失（loss-of-function）的篩選，其研究發現在哺乳動物細胞核中有一個未被鑑定過(uncharacterized)的蛋白—Midnolin，在高表現情況下，可不需要透過泛素化的機制，促使數百種目標蛋白(substrates)，如：c-Fos、FosB、EGR1和NR4A1等被蛋白酶體降解。


(圖片來源：Science)

而為了進一步了解Midnolin如何靶向和降解如此多種蛋白，研究團隊也藉助DeepMind發布的蛋白質結構預測機器學習工具AlphaFold與一系列實驗結果，證明Midnolin具有一個「捕獲域(Catch domain)」可與目標蛋白結合。

此外，當Midnolin與目標蛋白結合後，Midnolin也會伸出β 鏈抓牢目標蛋白，Midnolin並透過C端的α 螺旋與蛋白酶體穩定結合，促使目標蛋白降解。

研究人員表示，這項研究證明Midnolin-蛋白酶體的機制可繞過典型的泛素化系統，在細胞核內實現蛋白質降解，而我們也正在積極探索該領域是如何調整機制的特異性，讓Midnolin能降解感興趣的蛋白。

資料來源：https://www.eurekalert.org/news-releases/998812

(編譯/彭梓涵)