既是活化劑又是抑制劑?!《Nature》首曝基因轉錄因子用「位置」調節作用方式

撰文記者 巫芝岳
日期2024-08-28
EnglishFrenchGermanItalianPortugueseRussianSpanish
既是活化劑又是抑制劑?!《Nature》首曝基因轉錄因子用「位置」調節作用方式 (圖片來源:網路)

近(17)日,聖地牙哥加州大學(UCSD)和華盛頓州立大學(Washington State University)的團隊,在期刊《Nature》上發表的一篇論文,首次揭示人類細胞中用於幫助DNA上的基因轉錄為RNA的「轉錄因子」(transcription factor),其與基因間的相對位置,會決定該轉錄因子對基因轉錄的活化或抑制作用。這項發現能解釋生物如何調節複雜基因轉錄,尤其針對一串編碼了多個基因、且序列相互重疊的DNA。

在目前教科書中,轉錄因子通常被認為是基因啟動的活化劑或抑制劑,不過,科學家先前已發現,大多數的「活化型」轉錄因子,也同時具有抑制的作用。 (編按:DNA轉錄為RNA,RNA會進一步轉譯為蛋白質,調節生物體功能。)

研究人員表示,若除去活化劑,理論上該被活化的基因轉錄就應停止,但實際上這些轉錄僅有50~60%會停止,因此轉錄因子的作用遠比過去所知的複雜。

該團隊進一步研究後發現,不同轉錄因子所在位置的間距,以及其展開基因轉錄的起始位子,會決定該基因的活性。舉例來說,當轉錄因子位於基因轉錄起始位點的上游或序列之前時,可能會活化基因表現,但當位於下游或起始位點序列之後時,轉錄因子便會抑制其活性。

該研究中,結合了自然遺傳變異、內源轉錄因子蛋白質濃度的變化,以及對天然和合成的基因調控元件進行大規模平行分析(parallel analysis)。

透過分析轉錄因子結合位點與轉錄起始位點,他們確定了幾項具有高度優先定位(highly preferential positioning)的基因位點,即轉錄因子會偏好優先聚集在這些位點展開轉錄。

而包括多項典型的活化型轉錄因子,如:NRF1、NFY和Sp1等,都會取決於其和轉錄起始位點的相對位置,來決定是否開始活化轉錄;換句話說,除了轉錄因子的種類外,轉錄因子間的相對位置,也會指引出轉錄起始的位點和頻率。

研究人員表示,這種蛋白質間的相對距離,或說是其「環境」因素,會決定轉錄因子會扮演活化劑或抑制劑的角色。

尤其要能在同時編碼了多個基因、且基因間相互重疊的情況下,適當轉錄出個別的RNA,並能調節不同RNA的量,都需仰賴這些複雜的轉錄調節過程。該團隊本次的發現,是揭秘這項複雜過程的重要突破,研究團隊表示,這項發現也有助於研究DNA序列的多態性(polymorphisms),會如何導致轉錄變異和相關疾病。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07662-z

2. https://www.sciencedaily.com/releases/2024/08/240820124448.htm

(編譯/巫芝岳)