美國時間8日,美國匹茲堡大學研究團隊發現,長期暴露於大量乳酸代謝副產物的腫瘤微環境(TME)中,T細胞會逐漸分化為功能失調的耗竭T(exhausted T, Tex)細胞。研究顯示,透過抗體抑制Tex細胞中高表現的MCT11蛋白,減少其對乳酸的攝取,顯著改善T細胞功能。MCT11抗體無論作為單一療法,或與抗PD1免疫療法聯合使用,均能減緩小鼠癌症模型中腫瘤生長。該研究結果發表於《Nature Immunology》。
CD8+ T細胞在免疫反應中至關重要,負責針對病原體和腫瘤的攻擊。當持續暴露於TME中,T細胞會因營養匱乏、氧氣含量降低及乳酸堆積而處於免疫抑制代謝環境(immunosuppressive metabolic environment),增加共抑制受體(coinhibitory receptor)表現,削弱其功能,最終分化為Tex細胞。
研究團隊表示,共抑制受體如同T細胞的煞車,當前大多數免疫療法,如抗PD1及抗CTLA4的檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor),旨在阻斷這些煞車,但效果有限。研究人員積極尋找新途徑,試圖恢復Tex細胞功能,發現輸入乳酸的MCT11溶質載體在Tex細胞中顯著增多,成為潛在的治療靶點。
剔除MCT11基因或阻斷其功能,可減少T細胞對乳酸的攝取,並在黑色素瘤、結直腸癌及頭頸癌小鼠模型中顯示出更好的腫瘤控制效果。單獨使用MCT11抗體已證實能促進腫瘤清除,與抗PD1藥物聯用則效果更佳,進一步增強免疫反應。
研究將乳酸比喻為劣質燃料,影響T細胞的運作,就如同劣質汽油降低車輛性能。阻止MCT11,猶如切斷供應劣質燃料的加油站,即使其餘共抑制受體仍存在,亦能提升T細胞功能性。
MCT11幾乎僅在耗竭T細胞中表現,並集中於腫瘤部位,顯示針對MCT11的治療副作用相對較少,為未來臨床應用提供潛力。
目前,團隊正致力於優化MCT抗體在人類T細胞中的應用,並計劃在未來展開臨床試驗。匹茲堡大學免疫學教授兼UPMC Hillman腫瘤微環境中心主任Greg Delgoffe博士強調,以往普遍認為疲憊的Tex細胞毫無用處,但此次研究顯示,透過解除腫瘤微環境的負面影響,有望開啟全新的癌症治療策略。
參考資料: https://www.genengnews.com/topics/cancer/cancer-fighting-zeal-regained-by-tired-t-cells-deprived-of-lactic-acid/
論文: https://www.nature.com/articles/s41590-024-01999-3
(編譯/黃佳啟)