美國時間1日，美國洛杉磯加州大學(UCLA)生化學家Neil Garg打破有機化學教科書上的布萊特規則(Bredt's rule)，首次合成違反布萊特規則的反布萊特烯烴(anti-Bredt olefins, ABOs)，成為未來開發創新候選藥物的突破性里程碑。該研究發表於《Science》。

有機化學中的布萊特規則已有100年的歷史，是由有機化學家Julius Bredt在1924年提出──在橋環化合物中，除非環的尺寸夠大，否則橋頭位置(bridgehead positions)的原子不可連有雙鍵。由於在尺寸較小的橋環化合物中，橋頭位置的雙鍵具有環張力，導致化合物分子形成扭曲的形狀，具高度不穩定性。

布萊特規則過去已被寫入化學教科書中，一直是有機化學的基本規則，不過，UCLA的科學家發現，先前1977年的研究曾創造過在橋頭位置以雙鍵連接兩個碳原子的ABO，但是因反應條件太苛刻，難以完整合成ABO。

此次研究中，Garg團隊以氟化物誘導產生溫和的消除反應，從前體化合物(precursor compound)中去除原子團，產生具有雙碳鍵的ABO。

當研究人員在3D ABO中加入各種可在不穩定分子反應時捕捉不穩定分子的捕獲劑(trapping agents)時，會產生數種可被分離的複雜化合物。

Garg指出，這代表可以利用ABO與不同的捕獲劑反應，來合成3D結構的分子，十分有助於創新藥物的設計。

此次合成的ABO與典型的烯烴化合物不同，屬於對掌性化合物(chiral compound)，也就是和其鏡像不相同的分子，存在兩個鏡像異構形式，Garg透過合成與捕獲了一個有許多對掌性異構物(enantioenriched)的ABO，代表可以非常規的形式構成化合物，來探索創新的藥物合成途徑。

Garg表示，我們應跳出框架思考！目前研究團隊正在研究ABO涉及的其他反應，看能否合成過往被認為不可能存在的分子。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-03538-4
論文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3519

(編譯/李林璦)