《PNAS》揭免疫檢查蛋白LAG-3結構 助癌症治療

撰文實習記者 鐘御慈
日期2024-03-14
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《PNAS》揭免疫檢查蛋白LAG-3結構 助癌症治療
近(12)日,由史丹佛大學(Stanford University)和紐約大學(New York University, NYU)的研究人員揭開了,人體免疫系統上會為癌症細胞提供掩護的煞車蛋白(brake protein)——LAG-3的分子結構細節,以及其功能性等相關資訊,讓我們能更了解LAG-3如何做為癌症治療靶點,並為開發更有效的治療方法建構基礎。此研究發表於《PNAS》上。
 
LAG-3蛋白又稱為免疫檢查點蛋白(immune-checkpoint),其功能是阻止免疫系統攻擊不該攻擊的目標,理論上,免疫系統能自然識別腫瘤細胞為外來物質。但是,檢查點蛋白屏障卻會為癌症提供掩護。
 
當前的免疫療法是將實驗室製造的抗體,附著在檢查點的某些部位,並將檢查點關閉,使免疫系統再次識別並攻擊癌細胞。目前已有批准的抗體治療方法,是針對兩種檢查點蛋白:CTLA-4和PD-1,並且使用不同的方法來抑制它們以治療癌症贏得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎(The 2018 Nobel Prize in physiology or medicine)。
 
實驗一開始,由史丹佛大學免疫學(Stanford Immunology)博士生Jack Silberstein負責培養出LAG-3蛋白組成的晶體,接著與SLAC國家加速器實驗室(SLAC National Accelerator Laboratory)的Irimpan Mathews合作,向晶體發射X射線,運用X-光晶體繞射法(X-ray crystallography),創造該分子的三維影像。
 
LAG-3是一種纖細、柔軟的蛋白質,因此很難使分子有秩序地堆疊在一起。Jack Silberstein估計製作了超過1萬個晶體,其中有3,000個結晶被用來進行X射線實驗,進一步瞭解蛋白結構暴露於X射線中狀態。最終,研究團隊成功解決了LAG-3蛋白結構方面的問題,這項研究證實了,LAG-3蛋白結構是以二聚體的形式存在,並由兩個LAG-3分子結合形成具有功能的檢查點蛋白。
 
研究團隊進一步發現,一種已使用在動物腫瘤模型中將近20年的抗體,透過干擾LAG-3 分子之間的結合來阻斷 LAG-3的活性,破壞LAG-3形成具有功能性的二聚體。
 
雖然已有超過十多個針對LAG-3的免疫療法正在開發中,而其中一種已經獲得FDA批准,但目前對LAG-3結構和功能的了解仍然不完整。不過,LAG-3對於CTLA-4和PD-1的作用機制、治療途徑不同,因此LAG-3被認為可能是治療某些類型癌症更好或互補的靶點。
 
Jack Silberstein表示,即使研究團隊對LAG-3蛋白及這些抗體的功能還不完全了解,不過這個新發現,使這個領域充滿了挑戰與機會,各個研究小組也都積極開發針對LAG-3的抗體,找到更有效的治療方法,有望為未來癌症治療帶來更多的選擇和機會。
 
參考資料:
https://www.genengnews.com/topics/cancer/brake-protein-could-give-the-green-light-to-novel-cancer-therapeutics/
 
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=47561
 
(編譯/實習記者 鐘御慈)