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中研院生醫轉譯研究中心主任吳漢忠開場介紹，唐獎堪稱「亞洲諾貝爾獎」，由尹衍樑榮譽博士於2012年12月成立，旨為鼓勵世人重新省思永續發展的中庸之道。
Marc Feldmann：拯救類風濕性關節炎 抗TNF-α療法十年暢銷
英國牛津大學(University of Oxford)名譽教授Marc Feldmann，介紹了阻斷腫瘤壞死因子(TNF)的類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)免疫療法，及其發展歷程與未來發展方向。
類風濕性關節炎是一種慢性發炎疾病，由於發炎與免疫細胞的攻擊，使關節與骨頭嚴重受損與變形。在1980年代，Feldmann團隊從多種促進發炎的細胞激素中，發現TNF-α在類風濕性關節炎之中扮演重要角色。在進一步研究中，Feldmann團隊以動物實驗模型證實，以抗體抑制TNF-α就能減少發炎症狀。
1990年代，Feldmann團隊與藥廠合作，以臨床試驗證實抗TNF-α的單株抗體infliximab，對類風濕性關節炎患者有顯著的治療效果，而infliximab在1998年成功獲批上市。後續，Feldmann團隊又發現，抗TNF-α抗體合併使用免疫抑制劑(methotrexate)，對於類風濕性關節炎的治療效果更佳。
Feldmann表示，其研究為抗體藥物帶來革命性轉變，抗TNF抗體是第一個大獲成功的單株抗體療法，適應症不只類風濕性關節炎，還擴大應用於僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、斑塊型乾癬(plaque psoriasis)等。從2012年到2020年，抗TNF抗體都是最暢銷的藥物類別，近年的銷售額約為每年300至400億美元。
Feldmann提出，抗TNF-α療法的未來發展，是與其他抗體藥物合併使用，以進一步提升療效，如抗TNF-α加上抗血管新生因子(anti-VEGF)，或是抗TNF-α加上抗纖維母細胞(anti-fibroblast)。
此外，TNF-α有兩種受體TNF-R1與TNF-R2，目前研究發現選擇性阻斷TNF-R1可進一步增強治療效果，Feldmann正在開發更具專一性的抗TNF-R1藥物。
Charles Dinarello：抑制IL-1免疫療法的發炎疾病豐富應用
美國科羅拉多大學(University of Colorado)總校教授Charles Dinarello分享了他對於介白素-1 (IL-1)的研究歷史，以及目前IL-1抑制劑在發炎疾病中的廣泛應用。
Dinarello分享，對於介白素-1 (interleukin-1, IL-1)的研究，起於1943年科學界開始尋找引起發燒反應的內生性熱源蛋白質(endogenous pyrogen，後改稱白血球熱源蛋白質leukocytic pyrogen)。他在尋找的過程中，於1974年鑑定出兩種引起發燒的蛋白(即後來的IL-1α和IL-1β)，於1977年純化出IL-1β，並於1984年選殖(cloned)出IL-1α和IL-1β的cDNA。
Dinarello表示，IL-1是調控免疫與發炎反應相當重要的細胞激素，搶佔IL-1受體的拮抗劑anakinra和阻斷IL-1β的單株抗體canakinumab等免疫療法，在臨床上已有非常豐富的應用，包含許多常見的急性和慢性發炎疾病，如類風濕性關節炎、自體免疫聽力損失、難治型急性痛風、失償心衰竭(decompensated heart failure)、第二型糖尿病血糖控制、第一型糖尿病胰島素阻抗、乾眼症，甚至癌症。
Dinarello舉例，研究發現糖尿病病患接受IL-1抑制劑治療後，發炎情況獲得明顯改善；已發生心肌梗塞之病患，接受IL-1抑制劑後可降低復發率。
最後，Dinarello分享，在這次新冠肺炎疫情中，IL-1抑制劑也發揮作用：對於呼吸衰竭的新冠肺炎病患，使用IL-1抑制劑可有效降低死亡風險。
岸本忠三：IL-6抗發炎 從自體免疫疾病走到治新冠
IL-6教父、日本大阪大學前校長岸本忠三以「細胞激素IL-6: 從類風濕性關節炎治療至CAR-T療法和COVID-19疾病」為題，分享他從1986年發現IL-6是調節抗體產量的細胞激素，進而純化並選殖出IL-6及其受體，並自此開始鑽研IL-6的機制與作用至今的成果與歷程。
岸本忠三並指出，IL-6過度產生和許多發炎性疾病的成因有關，如心臟黏液瘤(Cardiac myxoma)、卡斯爾曼氏症(Castleman disease)、類風濕性關節炎、幼年型特發性關節炎(JIA)以及許多自體免疫疾病。
接著，岸本忠三開始研究製備出抗IL-6受體抗體，他分享，首位使用IL-6受體抗體治療的患者為卡斯爾曼氏症患者，未治療前該患者的每天發高燒，且C反應蛋白(CRP)居高不下，但治療後，體溫降至正常且血中CRP降低至0 g/dl，IgG濃度也下降。
岸本忠三分享，在另一個5歲的幼年型特發性關節炎案例中，同樣可以看到使用IL-6受體抗體治療18個月後，高燒減退且所有症狀都消失，並健康成長到現在就讀高中。
岸本忠三進一步研發出IL-6受體抑制劑─安挺樂Actemra® (tocilizumab)，可在不影響CAR-T療法效果下，治療白血病患者因CAR-T療法所引發的副作用細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS)。
岸本忠三分享，利用Actemra治療新冠肺炎(COVID-19)重症患者，可降低患者使用呼吸器和死亡的機率，而比較新冠肺炎與急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、CRS的血清中IL-6含量，意外發現，新冠肺炎患者IL-6產生的量少於ARDS與CRS患者，而與血管凝集相關的PAI-1卻特別高，經Actemra治療後，患者的CRP、PAI-1都顯著下降。
6月底，美國FDA和WHO陸續批准Actemra用來治療COVID-19病人的緊急授權使用。可用於對抗新冠肺炎患者因失控造成過度的發炎反應，所誘發的「細胞激素風暴」。
洪明奇：新聯合療法、檢測技術 對抗PD-1耐藥性
中國醫藥大學校長洪明奇則與大家分享其研究，他指出，近年來免疫檢查點抑制劑PD-1單株抗體藥物興起，並與許多藥物聯合治療癌症都有很好的效果，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和肝細胞癌等。
洪明奇表示，但是不同類型的癌症對此藥物之反應都不同，總體反應率只有約為20％至40％。
洪明奇發現，在腫瘤中，c-MET基因表現會讓PD-L1的表現量下降，導致PD-1抗體藥物治療效果不彰，因此，他便嘗試結合c-MET抑制劑與PD-1抑制劑，便可增加小鼠的存活率70%。
洪明奇並研究發現，PD-1的醣基化對於與PD-L1的相互作用扮演關鍵角色，且可能因複雜之醣類型態阻礙臨床PD-1抗體的療效，造成抗藥性。
洪明奇便針對PD-1醣基化位點開發單株抗體，相較於現行臨床使用的PD-1抗體藥物，其與PD-1的結合力高出3-4倍，且在動物試驗中可顯著縮小腫瘤大小。
洪明奇在近期研究發現，Tyro3表現量過高與患者對PD-1抗體療效不彰有關，更進一步合併Tyro3抑制劑與PD-1抗體療法，可以克服癌細胞對於PD-1抗體的耐藥性，並發表於《J Clin Invest》上。
洪明奇還發展出一種可預測PD-L1抗體療效的方法，他指出，目前檢測患者是否具有PD-L1的方法，有50%是偽陰性，因此無法讓患者接受到最適合的療法，但其發展出將去PD-L1醣基化的檢測新技術，可以找出潛在的患者，進行精準的免疫檢查點抑制劑治療。
(報導/劉馨香、李林璦)
