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Tom Diethe:AZ制定FAIR數據標準 機器學習加速開發全新抗體藥
阿斯特捷利康(AstraZeneca)英國劍橋人工智慧中心負責人Tom Diethe指出,未來全球將迎向慢性病時代,包含:心血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性腎臟疾病(CKD)和糖尿病等將成為重大死因,屆時每三人就有一名慢性病患者,這也凸顯出全世界對新藥物模態(drug modalities)與次世代療法的需求,以對抗未來慢性病的重大挑戰,而AI機器學習就是重要的驅動力。
Tom Diethe分享,AZ為其AI分析的可用數據制定了「FAIR」目標,包括:找得到(findable)、可取得(accessible)、可協作(interoperable)、可再利用(reusable),並以符合FAIR標準的數據開發工具、創造附加價值。
而在戰略佈局方面,AZ以英國劍橋的人工智慧中心為總部打造全球團隊,並在美國馬里蘭州蓋瑟斯堡(Gaithersburg)、加拿大密西沙加(Mississauga)、西班牙巴塞隆納(Barcelona)、瑞典哥特堡(Gothenburg)設立據點;同時也透過策略合作夥伴強化研發能量,其中也包含AI運算力明星公司NVIDIA,以及TEMPUS、Mila、BenevolentAI、AION LABS等。
Tom Diethe也分享,AZ已經運用高通量數據生成平台,成功建立首個以序列為基礎(sequence-based)、而非結構的機器學習文庫,並據從無到有(de-novo)生成胺基酸序列、進而將其組成全新的蛋白質抗體結構,並使其擁有想要的抗原表位(epitope)、親和力(affinity)與開發特性,同時也減少在藥物探索所需的時間,加速藥物開發進程。
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Martin Akerman:Envisagenics創新AI平台 鎖定腫瘤RNA剪接錯誤開發新標靶
美國AI藥物發現公司Envisagenics共同創辦人暨技術長Martin Akerman,接著介紹了他們運用AI探尋腫瘤細胞RNA剪接錯誤(splicing errors),藉此開發創新治療靶點的技術。
Envisagenics是由美國冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)在2014年衍生成立,並已和嬌生(J&J)、必治妥施貴寶(BMS)、百健(Biogen)等大型藥廠建立合作關係。Akerman表示,RNA剪接錯誤是一項常見於各項腫瘤、較近年才被發現的現象。該現象是因用於調節RNA剪接過程的蛋白質複合物「剪接體」(spliceosome)出現異常,導致的剪接失調(splicing deregulation)所引起。
由於RNA序列的異常、剪接體蛋白異構體(isoform)相當多樣且複雜,Envisagenics因此開發出一套AI平台SpliceCore®,能有效從來自醫院、學術研究機構和公有開放數據等的RNA定序大數據,進一步分析病建立出一套剪接圖譜(splicing map),再進而從數百萬項異常中分類、篩選出數十項作為可能的治療標靶,用於支持單抗、雙特異性抗體、抗體藥物複合體(ADC)或CAR-T等療法開發。
Akerman以專門針對非小細胞肺癌(NSCLC)的全新標靶抗原ENV-417為例,該項RNA剪接錯誤發生於一種穿膜蛋白上,會在細胞膜外形成一種高度可及的結構(highly accessible region),且在多數NSCLC病人體內,有超過40%的腫瘤細胞表現。Envisagenics也已對ENV-417加以開發、鑑定,期望未來有機會作為治療標靶。
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Thomas Evangelidis:NMR結合AI 突破蛋白質結構奧秘助新藥開發
AI|ffinity創辦人暨執行長Thomas Evangelidis,分享公司利用核磁共振(NMR)結合AI用於藥物發現。他表示,NMR是蛋白質構造與動態、分子間交互作用、藥物篩選研究強而有力的工具,即便如此,但該工具因分析流程複雜、維修昂貴,也有蛋白質結構分析大小,與結構多重疊的限制,仍有許多待解決的問題。
因此有計算生物學、NMR軟體開發經驗的Thomas針對NMR的痛點,在2018年創辦AI|ffinity,該公司的使命是建立一個整合NMR、AI與化學資訊學的平台,以簡化靶點尋找,到篩選出先導化合物的流程。
AI|ffinity的核心技術就是將NMR中的蛋白質微度從1D提升到4D、5D並透過AI的輔助,開發出NMR-AI技術平台,該平台可偵測到濃度非常低、穩定度不高的蛋白質,與其蛋白質間的交互作用。
Thomas指出,他們開發的NMR-AI技術平台,可為X射線單晶熱射分析、晶體學和冷凍電顯,提供高效具成本效益的替代方案,另一優勢是其不具破壞性,可多次重複使用單白質樣品,也可應用於胜肽、酵素、抗體工程開發。
他表示,AI|ffinity也提供外部生技公司藥物開發,目前合作對象包括:臺灣蛋白質降解新創安宏生醫,雙方以雄性激素受體為標的,開發治療攝護腺癌的藥物,另外也與密蘇里大學(Masaryk University)化學系合作,針對表關遺傳調控因子,開發治療大腸直腸癌藥物。
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陳淑貞:安宏生醫AI加速蛋白質降解新藥研發 今Q4提交首個IND
安宏生醫科學長陳淑貞,分享安宏生醫將人工智慧整合到藥物設計與發現流程中,加速開發創新的蛋白質降解藥,並在成立短短3年內研發出2個候選全新化合物,旗下第一個透過AI輔助設計的全新專利新藥,也將於今(2024)年第四季提交新藥臨床試驗許可(IND)。
陳淑貞表示,蛋白降解藥是一種備受關注的新型治療模態(modality),其利用泛素-蛋白酶降解系統標記特定蛋白質(例如致病蛋白質)、並將其降解,具有廣泛的治療潛力。然而,因為蛋白質降解藥在結構設計時,需要同時和標靶蛋白和泛素蛋白酶降解系統雙向連結,因此藥物研發難度更高,這就是AI能夠大展身手的地方。
安宏生醫的研發團隊,包含了人工智慧藥物發現(AIDD)團隊、化學團隊、生物學團隊,其中AIDD團隊扮演AI藥物研發的火車頭,負責充分利用大數據、AI及GPU運算,探索標靶、結構預測、配體生成、藥物代謝及藥代動力學(DMPK)等工作,並與化學、生物學團隊協同合作,將候選藥物一路往後推到先導化合物改良、臨床前試驗,最終進入臨床開發。
今年2月,安宏生醫也宣布在台杉投資轉介下,與捷克新創AI|ffinity、瑞士蘇黎世NexMR以及中歐技術研究所(CEITEC)攜手合作,將透過核心AI技術,針對治療攝護腺癌的全新藥物作用靶點研發新藥,也建立臺灣新藥公司與歐盟新創企業、頂尖學研單位研發合作的先例。
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NaHyun Kim:AI/ML加速臨床試驗 預測療效、安全性 更能優化收案
Medidata解決方案業務專員NaHyun Kim,分享了Medidata的AI部門,如何將AI和機器學習(AI/ML)技術應用於臨床試驗中。她表示,從2009年至2020年間,全球臨床試驗不論在評估指標、收案資格標準(eligibility criteria)或試驗程序的數量上,皆持續上升,也導致試驗設計越來越複雜。因此,業者開始將AI/ML技術導入試驗過程,用以處理繁雜的數據;FDA也在近年推出了藥物研發領域運用AI/ML的相關指引。
Kim指出,Medidata的數據平台,已實際導入超過3,3000項試驗、用於超過145國,該平台結合AI/ML下,可用於加值臨床試驗方法設計外,也能協助選擇試驗中心和收案。
針對臨床試驗設計,Kim表示,AI/ML可用於尋找合適的收案人群(target population)、事先預測安全性和療效數據等。她列舉多項CAR-T產品的臨床試驗為例,運用Medidata的模型,可事先預測細胞激素釋放症候群(CRS)副作用的發生,且準確度達80%以上。
在選擇試驗中心和收案部分,由於該工具也能整合不同試驗點的歷史數據,及其他額外相關資訊,因此能幫助藥物開發者決定最合適的試驗國家、試驗點、試驗主持人等,並可預測試驗收案情形,有效加速試驗收案。
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AI改變藥物開發規則?使用者、監管單位態度為關鍵
在會後座談中,由圖策科技創辦人林清詠主持,邀請Martin Akerman、Thomas Evangelidis、陳淑貞、NaHyun Kim四位講者一同針對AI應用於製藥的角色與未來願景探討。
林清詠表示,AI一詞在十多年前,還是一個不被大家使用的名詞,這幾年隨著不同AI進化,也透過許多AI比賽活動,近五年AI變得相當熱門,但是不是真的能在未來20~30年,在製藥行業改變遊戲規則也令大家相當期待。
Thomas Evangelidis表示,AI現階段確實不會取代研發人員,但研發人員若不使用AI反而會在這波浪潮中被淘汰;NaHyun Kim也同意,她表示,在臨床研究上,現在許多傳統方法還是無法取代,大數據、AI是可錦上添花,讓我們做得更好的工具。
Martin Akerman則表示,生成式AI的誕生但來許多潛在的能力,AI在藥物研發上,或許不會完全改變其流程,但在許多步驟中,AI工具可打破許多瓶頸,加速各個關卡打通。
陳淑貞則認為,即便現在有很好的AI工具,但並非所有人都能事半功倍,你必須還要懂得如何使用,此外她也認為,AI確實能加速藥物的開發,但未來AI要完全改變藥物開發遊戲規則,「監管單位的態度」還是很重要,因為FDA恐怕不會批准沒有臨床試驗的藥物。不過,最後專家們也期許,在未來20年,大家在AI使用上成為常態。
(報導/彭梓涵、吳培安、巫芝岳)