美國時間8日，美國匹茲堡大學研究團隊發現，長期暴露於大量乳酸代謝副產物的腫瘤微環境(TME)中，T細胞會逐漸分化為功能失調的耗竭T(exhausted T, T_ex)細胞。研究顯示，透過抗體抑制T_ex細胞中高表現的MCT11蛋白，減少其對乳酸的攝取，顯著改善T細胞功能。MCT11抗體無論作為單一療法，或與抗PD1免疫療法聯合使用，均能減緩小鼠癌症模型中腫瘤生長。該研究結果發表於《Nature Immunology》。
 
CD8⁺ T細胞在免疫反應中至關重要，負責針對病原體和腫瘤的攻擊。當持續暴露於TME中，T細胞會因營養匱乏、氧氣含量降低及乳酸堆積而處於免疫抑制代謝環境(immunosuppressive metabolic environment)，增加共抑制受體(coinhibitory receptor)表現，削弱其功能，最終分化為T_ex細胞。
 
研究團隊表示，共抑制受體如同T細胞的煞車，當前大多數免疫療法，如抗PD1及抗CTLA4的檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)，旨在阻斷這些煞車，但效果有限。研究人員積極尋找新途徑，試圖恢復T_ex細胞功能，發現輸入乳酸的MCT11溶質載體在T_ex細胞中顯著增多，成為潛在的治療靶點。
 
剔除MCT11基因或阻斷其功能，可減少T細胞對乳酸的攝取，並在黑色素瘤、結直腸癌及頭頸癌小鼠模型中顯示出更好的腫瘤控制效果。單獨使用MCT11抗體已證實能促進腫瘤清除，與抗PD1藥物聯用則效果更佳，進一步增強免疫反應。
 
研究將乳酸比喻為劣質燃料，影響T細胞的運作，就如同劣質汽油降低車輛性能。阻止MCT11，猶如切斷供應劣質燃料的加油站，即使其餘共抑制受體仍存在，亦能提升T細胞功能性。
 
MCT11幾乎僅在耗竭T細胞中表現，並集中於腫瘤部位，顯示針對MCT11的治療副作用相對較少，為未來臨床應用提供潛力。
 
目前，團隊正致力於優化MCT抗體在人類T細胞中的應用，並計劃在未來展開臨床試驗。匹茲堡大學免疫學教授兼UPMC Hillman腫瘤微環境中心主任Greg Delgoffe博士強調，以往普遍認為疲憊的T_ex細胞毫無用處，但此次研究顯示，透過解除腫瘤微環境的負面影響，有望開啟全新的癌症治療策略。
 
參考資料: https://www.genengnews.com/topics/cancer/cancer-fighting-zeal-regained-by-tired-t-cells-deprived-of-lactic-acid/
論文: https://www.nature.com/articles/s41590-024-01999-3
 
(編譯/黃佳啟)