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澤布替尼在復發性/難治性CLL中顯示出令人印象深刻的療效

REPORT OF 2021 EHA

記者：Kristi Rosa

根據2021歐洲血液學協會大會公佈的II期BGB-3111-205試驗(NCT03206918)的長期數據，澤布替尼(Brukinsa)在復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者（包括細胞遺傳學高危患者）中持續誘導深度緩解，且耐受性可接受。

在34個月隨訪時（範圍：0.8-41.4），根據獨立審查委員會(IRC)的評估，BTK抑製劑在復發性/難治性CLL患者(n = 80/91)中取得的客觀緩解率( ORR)為87.9%。

此外，6.6%的患者(n = 6)在治療的最佳療效中獲得完全緩解(CR)，69.2%(n = 63)出現部分緩解(PR)，12.1%(n = 11)出現PR伴淋巴細胞增多症。3例患者達到疾病穩定，3例疾病進展，2例無法評估。共有3例患者在首次基線後評估前中止治療。

值得注意的是，發現緩解隨時間推移而深化，並且證明所有評價亞組的ORR一致。具體而言，攜帶del(17p)和/或TP53突變和del(11q)的患者的ORR分別為91%(95%CI，70.8%-98.9%)和100%(95%CI，83.2%-100 %)。

“隨訪時間較長的結果在更多的患者中繼續顯示出更深的反應，包括在數據截止時淋巴細胞增多延長的患者，中位隨訪時間為15個月。”主要研究者、南京醫科大學第一附屬醫院(江蘇省人民醫院)血液科副主任徐衛教授及其同事在海報中寫道。“在數據截止時，三分之二的患者仍可從持續澤布替尼治療中獲益。”

2019年11月，FDA加速批准BTK抑製劑用於既往接受過至少1種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者。2020年6月，中國國家藥品監督管理局批准澤布替尼用於治療既往接受過至少1種治療的CLL和SLL成人患者以及接受過至少1種治療的MCL成人患者。

在這項單臂、多中心、II期試驗中，研究者開始評價澤布替尼在中國復發性/難治性CLL或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和療效。該研究的長期數據在大會上公佈。

符合入組資格的患者必須年滿18歲、既往至少接受過1線標準化療方案後疾病復發或難治、有可測量疾病、ECOG體能狀態為0-2分且肝腎功能可耐受治療。

如果患者有中樞神經系統淋巴瘤病史或證據，既往接受過BTK抑製劑治療，在過去6個月內發生有臨床意義的心血管疾病或心肌梗死、腦血管意外或顱內出血，則將其排除。患者也不能接受異基因造血幹細胞移植。

研究受試者接受澤布替尼160 mg每日2次給藥，每28天為1週期，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

試驗的主要終點是IRC評估和CLL指南或SLL Lugano分類的ORR；次要終點包括緩解持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和安全性。

共有91例患者入組試驗並納入分析。受試者的中位年齡為61歲（範圍：35-87歲），57.1%為男性，69.2%為晚期疾病。幾乎54%(53.8%)的患者ECOG體能狀態為1或2，74.7%的患者β-2微球蛋白大於3.5 mg/L。

此外，74.7%的患者既往接受過烷化劑如苯達莫司汀，57.1%的患者接受過嘌呤類似物，59.3%的患者接受過CD20抗體。中位既往治療線數為1（1-9），79.1%的患者對末次治療耐藥。

關於分子風險，24.2%攜帶TP53突變和/或17p缺失，56.0%患有IGHV未突變疾病，22.0%患有11q缺失，45.1%患有13q缺失，23.1%患有12三體。

早期數據顯示，在中位隨訪15.1個月時，91例可評價患者的ORR為84.6%(n = 77)。在該時間點，3.3%的BTK抑製劑治療患者達到CR，59.3%的患者達到PR，22.0%的患者達到PR伴淋巴細胞增多症。2 DOR的12個月估計無事件發生率為92.9%。

更新分析中公佈的其他數據顯示，澤布替尼治療期間延長的淋巴細胞增多症未顯示對PFS的不良影響。

隨訪34個月後，觀察到藥物的安全性結果與之前觀察到的結果一致。在91例可評價患者中，所有患者均發生了任何級別的毒性，83.5%的患者發生了3級或以上的不良反應(AE)。略高於一半(51.6%)的患者報告了該藥物的嚴重AE。

此外，分別有46.2%和8.8%的患者發生導致給藥中斷或劑量降低的毒性。共有15.4%的患者發生導致治療中止的AE。

6例患者發生導致死亡的毒性反應；其中2例患者發生肺炎，1例發生心肺衰竭，1例發生腦疝，1例發生多器官功能障礙綜合徵，1例發生心力衰竭、肺炎和呼吸衰竭。

至少20%的研究受試者報告的治療中出現的AE包括中性粒細胞計數降低（1/2級，27.4%；≥3級，49.5%）、上呼吸道感染（1/2級，43.9% ；≥3級，12.1%）、血小板計數降低(34.1%；8.8%)、血尿（1/2級，42.9%）、貧血(24.2%；11.0%)、感染性肺炎(13.2%；24.2%) 、紫癜（1/2級，34.1%）、低鉀血症(23.1%；7.7%)、高血糖症（1/2級，28.6%）、咳嗽（24.2%；1.1%）、白細胞計數降低( 17.6%；7.7%)、二氧化碳升高（1/2級，25.3%）和腹瀉（1/2級，22.0%）。

需要特別關注的毒性包括貧血（所有級別，39.6%；≥3級，11.0%）、出血(72.5%；1.1%)、大出血(2.2%；1.1%)、高血壓(12.1%；3.3%)、感染(89.0%；46.2%)、中性粒細胞減少症(78.0%；50.5%)、第二原發惡性腫瘤(5.5%；5.5%)和血小板減少症(52.7%；16.5%)。

“數據支持澤布替尼長期治療復發性/難治性CLL/SLL的耐受性，未發現新的安全性信號，”研究作者得出結論。

Dr. Ghia談伊布替尼聯合Venetoclax治療CLL的療效

REPORT OF 2021 EHA

意大利聖拉斐爾生命健康大學醫學腫瘤學教授Paolo Ghia博士討論了伊布替尼(Imbruvica)聯合venetoclax(Venclexta)作為慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者一線治療的結果。

3期GLOW試驗(NCT03462719)的結果顯示，伊布替尼聯合venetoclax治療老年CLL患者中非常有效。Ghia說，許多患者能夠達到無法檢測出微小殘留病(MRD)的狀態，在治療期間的任何時間，大約80%的患者在外周血中報告了深度緩解，在骨髓中也觀察到了類似的結果。

Ghia總結道：有趣的是，緩解的持久性可能比緩解的深度更重要，在檢測不到MRD的患者中，80%在隨訪12個月後仍為MRD陰性。

無論POD24狀態如何，Axi-Cel在高危濾泡性淋巴瘤和MZL中均可提供持久緩解

REPORT OF 2021 EHA

記者：Jessica Hergert

報告人：Caron Jacobson 博士

根據2021歐洲血液學協會大會期間公佈的2期ZUMA-5試驗(NCT03105336)的更新分析結果，Axicabtagene ciloleucel(axi-cel；Yescarta)在首次包含抗CD20的化療後24個月內出現疾病進展(POD24 )的複發性/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者中表現出顯著臨床活性和持久緩解。

在有(n = 61)和無(n = 37)POD24的療效可評價患者人群中，兩組的總緩解率(ORR)相似，均為92%。在POD24隊列中，包括74%的完全緩解(CR)率和18%的部分緩解(PR)率。在無POD24的患者中，這些比率分別為86%和5%。

無論POD24狀態如何，患者的中位緩解持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，均未達到(NR)。POD24患者的18個月DOR、PFS和OS率分別為59.6%、55.3%和84.5%；在無POD24的患者中，這些比例分別為77.6%、84.1%和94.2%。

在濾泡性淋巴瘤患者中，POD24患者(n = 49)的ORR為94%(n = 46)，無POD24患者(n = 29)為97%(n = 28)。CR率分別為78%(n = 38)vs 90%(n = 26)，PR率分別為16%(n = 8)vs 7%(n = 2)。

在邊緣帶淋巴瘤(MZL)患者中，POD24患者(n = 12)的ORR為83%(n = 10)，無POD24患者(n = 8)為75%(n = 6)。CR率分別為58%(n = 7)vs 75%(n = 6)，PR率分別為25%(n = 3)和0%。

此外，中位隨訪時間分別為17.1個月和17.5個月，52%的POD24可評價患者和70%的無POD24可評價患者獲得持續緩解。

“這些結果表明，對於POD24的患者而言，axi-cel可能是一種很有前景的療法，POD24是一個需要改進治療方案的群體，”主要研究者、Dana-Farber癌症中心高級醫師、哈佛醫學院醫學助理教授Caron a. Jacobson博士在介紹數據時說道。

POD24與iNHL患者的低生存率相關，數據表明，與無早期進展的患者相比，濾泡性淋巴瘤患者的5年OS率可降低高達50%。此外，POD24患者約佔所有濾泡性淋巴瘤患者的20%。

FDA批准Axi-cel（一種自體抗-CD19靶向CAR T細胞療法）用於既往接受過≥2線全身治療的複發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者，以及既往接受過≥2線全身治療的複發性/難治性大B細胞淋巴瘤患者。

FDA批准用於治療濾泡性淋巴瘤是基於ZUMA-5試驗的結果，該試驗報告復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者的緩解率為91%，CR率為60%。此外，主要分析的結果報告了隨訪17.5個月後有和無POD24患者的ORR相似。

在ZUMA-5中，復發性/難治性1 ~ 3a級濾泡性淋巴瘤或淋巴結或結外MZL患者(n = 148)接受了白細胞單採，隨後接受氟達拉濱和環磷酰胺預處理化療。然後，患者在第0天接受2 x 106 CAR + 細胞/kg的axi-cel單次輸注。

POD24分析納入了129例接受axi-cel治療的濾泡性淋巴瘤或MZL患者，這些患者需要具備在抗CD20單克隆抗體和烷化劑治療後進展的可供分析數據。

有和無POD24的患者之間的患者特徵相似。大多數患者患有濾泡性淋巴瘤(83.5%)，為男性(59.5%)，患有III期或IV期疾病(88.5%)。POD24患者的中位年齡為60歲（34-78），無POD24患者的中位年齡為62歲（42-79）。

根據Group d'Etude des Lymphomes Folliculaires標準，43.5%患者的濾泡性淋巴瘤國際預後指數評分為3或更高，47.5%患者的腫瘤體積較高。

大多數患者(67.5%)接受過3種或以上既往治療，包括PI3K抑製劑（POD24，27%；無POD24，35%）和來那度胺（Revlimid；POD24，31%；無POD24，40% ）。20%的POD24患者接受過自體幹細胞移植，而無POD24的患者為23%。最後，分別有77%和63%的患者患有難治性疾病。

在濾泡性淋巴瘤隊列中，POD24和無POD24患者的中位腫瘤負荷相似(2303 mm2 vs 2839 mm2)。在MZL中，POD24患者的腫瘤負荷(2028 mm2)高於無POD24患者(954 mm2)。

其他療效數據報告稱，在有或無POD24時，兩組濾泡性淋巴瘤隊列的中位DOR為NR（有POD24；95%CI，14.5-不可評價[NE]；無POD24；95%CI， 20.8-NE）。POD24患者的18個月DOR率為63.9%(95%CI，47.2%-76.6%)，無POD24患者為78.2%(95%CI，53.3%-90.8%)。

在MZL隊列中，POD24患者的中位DOR為11.1個月(95%CI，1.9-NE)，無POD24患者的中位DOR為NR(95%CI，10.6-NE)。18個月DOR率分別為NE(95%CI，NE-NE)vs 75.0%(95%CI，12.8%-96.1%)。

有或無POD24的兩組中濾泡性淋巴瘤隊列的中位PFS也為NR（有POD24；95%CI，13.1-NE]；無POD24；95%CI，23.5-NE）。18個月PFS率分別為59.8%(95%CI，43.7%-72.6%)和85.3%(95%CI，65.4%-94.2%)。

在MZL隊列中，POD24患者的中位PFS為9.2個月(95%CI，2.8-NE)，無POD24患者的中位PFS為NR(95%CI，11.8-NE)。18個月PFS率分別為30.7%(95%CI，5.1%-62.6%)和75.0%(95%CI，12.8%-96.1%)。

最後，濾泡性淋巴瘤隊列中有POD24 (95%CI，31.6-NE)或無POD24 (95%CI，NE-NE)組的中位OS均為NR。18個月OS率分別為85.7%(95%CI，72.4%-92.9%)和93.1%(95%CI，75.1%-98.2%)。

在MZL隊列中，有POD24 (95%CI，13.7-NE)或無POD24 (95%CI，18.7-NE)組的中位OS均為NR。18個月OS率分別為76.4%(95%CI，30.9%-94.0%)和100%(NE-NE)。

此外，在有和無POD24的患者中，輸注後CAR T細胞的擴增相似。組間CAR T細胞中位峰值水平和AUC0-28也相似。

Jacobson說，值得注意的是，CCL17和CCL22在既往研究中證實與復發相關，作為治療前檢測的標誌物，與無POD24的患者相比，POD24患者的標誌物水平似乎更高。在可評價患者中，Axi-cel治療屬性、藥代動力學和藥效學也大體相似。

在更廣泛的ZUMA-5患者人群中，14例患者在axi-cel治療後復發時有可分析數據。在這些患者中，100%的患者可檢測到CD19，無論POD24狀態如何，所有可評價活檢均證實了該結果。

關於安全性，在99%的POD24患者(n = 81)和100%的無POD24患者(n = 48)中觀察到任何級別的不良反應(AE)。分別有84%和88%的患者報告3級或以上AE，包括血細胞減少（分別為69%和65%）和感染（分別為15%和21%）。在46%有POD24的患者和54%無POD24的患者中觀察到嚴重AE。

3例POD24患者發生5級反應，包括1例細胞因子釋放綜合徵(CRS) 反應，無POD24患者未發生5級反應。

在81%有POD24的患者和88%無POD24的患者中觀察到任何等級CRS；分別在9%和2%的患者中觀察到3級或以上CRS。兩組至CRS發生的中位時間均為4天。POD24患者的CRS中位持續時間為7天，無POD24患者的CRS中位持續時間為5天。

在57%有POD24的患者和65%無POD24的患者中觀察到神經毒性；兩個隊列中17%的患者報告了3級或3級以上神經系統事件。至發生神經毒性的中位時間分別為8天和7天，事件的中位持續時間分別為11天和13天。

值得注意的是，在所有接受治療的患者中，與axi-cel毒性相關的關鍵生物標誌物的峰值水平通常相似。

“POD24與邊緣區淋巴瘤較低的完全緩解率、較早的複發風險和降低的無進展生存期相關，但這種效應在濾泡性淋巴瘤患者中不太明顯，”Jacobson總結道。

Hillmen強調了Acalabrutinib與伊布替尼在既往接受過治療的CLL中的耐受性

REPORT OF 2021 EHA

記者：Courtney Marabella

報告人：Peter Hillmen 博士

在III期ELEVATE-RR試驗(NCT02477696)中，證實了新一代選擇性BTK抑製劑acalabrutinib(Calquence)在既往接受過治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中的無進展生存期(PFS)對比伊布替尼(Imbruvica)的非劣效性。然而，Peter Hillmen博士表示，該藥物與常見不良反應(AE)的發生率降低相關，如該患者人群中的房顫。

在2021歐洲血液學協會大會上公佈的研究結果顯示，中位隨訪40.9個月（範圍0.0-59.1）時，acalabrutinib和ibrutinib的中位PFS均為38.4個月(HR，1.00；95%CI，0.79 -1.27)。然而，acalabrutinib組的任何級別房顫（關鍵次要終點）發生率顯著低於伊布替尼組，分別為9.4%和16%。

Hillmen說：“這項試驗在PFS方面沒有差異，因此任何一種藥物都是有效的。”“由於耐受性的改善，acalabrutinib的停藥情況較少，主要耐受性問題與心血管AE相關，如果患者長期接受治療，這一點很重要。”

在接受OncLive採訪時，利茲教學醫院NHS臨床血液學顧問、利茲大學血液學榮譽教授Peter Hillmen博士討論了比較acalabrutinib和伊布替尼的頭對頭試驗的結果，以及BTK抑製劑在CLL中的未來發展方向。

OncLive：在既往接受過治療的CLL患者中比較acalabrutinib與伊布替尼的原理是什麼？

Hillmen：在過去10年中，BTK抑製劑真的徹底改變了CLL患者的治療，它現在已經成為一線和復發情況下的標準治療。這是主要由伊布替尼主導，伊布替尼是首個上市的第一代BTK抑製劑。它是一種不可逆抑製劑，不僅抑制BTK，而且還不可逆地抑制幾種酪氨酸激酶，這被認為是藥物的一些AE的原因。

對於許多患者而言，伊布替尼的其中一個問題是耐受性。存在具有臨床意義的AE，例如心臟事件、高血壓等，或存在其他AE，例如關節痛、瘀傷和疲乏。

幾年前，開發了第二代BTK抑製劑，其為可逆性抑製劑，並且選擇性更強。本試驗旨在復發性/難治性患者組中比較伊布替尼和acalabrutinib。我們選擇了當時我們認為處於最高風險的患者，即伴有del(17p)或del(11q)的患者。與伊布替尼等非常有效的療法相比，這是一項相當勇敢的試驗。該試驗的設計要驗證acalabrutinib在PFS方面的非劣效性，因此是一項非常長期的研究，因為伊布替尼是一種非常有效的藥物。我們招募了533例患者，這些患者被頭對頭隨機分配接受兩種藥物。

試驗中的一些關鍵要點是什麼？

達到了主要終點，即PFS的非劣效性，意味著2種BTK抑製劑在PFS方面無差異。這顯然很重要。在分層分析的次要終點方面，與伊布替尼組相比，acalabrutinib組房顫或房撲的發生率降低。在試驗隨訪時，伊布替尼組的發生率為16%，而acalabrutinib組為9.4%。風險比略高於0.5，有利於acalabrutinib。此外，如果排除了既往患有房顫的患者，acalabrutinib組的下降差異更加明顯。

高血壓也顯著降低，高血壓是一種AE，隨著時間的推移持續累積，可能與藥物以及晚期並發症相關。與伊布替尼相比，acalabrutinib治療組不到一半的患者發生高血壓。發生率非常低，令人鼓舞。此外，還有一些較輕微的AE，如關節痛、瘀傷和出血。從這個角度來看，Acalabrutinib的耐受性最好，然而總生存期沒有差異。

本研究的後續步驟是什麼？

我們需要進一步跟進。本試驗針對特定部分的複發/難治性患者，回過頭看，如果知道今天取得的進展，我們可能在研究之初已經將其擴大到所有復發患者。在當時，這種對於治療人群的限制似乎更為明智。下一個問題是：一線治療的患者怎麼辦？這是否改變了當前的治療標準？

如果我們要選擇BTK抑製劑，我們會選擇第二代抑製劑，如acalabrutinib嗎？在該組患者中，由於一線治療中進展的機率較低，且他們可能持續治療的時間更長，因此耐受性更為重要。我們可以通過這種方式解釋數據，我們確實獲得了acalabrutinib優於化學免疫治療的陽性一線數據。接下來，下一個[批次]試驗正在觀察聯合治療，以及我們是否可以停止BTK抑製劑治療。這就是我們在所有患者CLL中的發展方向。

展望未來，我們會看到更多這些CLL的頭對頭試驗嗎？

一般情況下，是。當我們想到我們在CLL或任何疾病中所做的試驗時，我們希望得到的主要結果是藥物的批准，這顯然是讓我們更廣泛地以及在全球範圍內使用藥物的關鍵。然而，臨床研究的入組患者通常是經過仔細篩選的，我們試圖將這些藥物應用到更廣泛的患者組，但這些患者實際上可能不符合臨床試驗的入組標準。解決方法往往是做更大型的合作研究，然後我們可以進行亞組分析，看能否把治療推向早期階段的標準方案，並真實世界數據進行檢驗。我們觀察真實世界中的患者會發生什麼，思考能否將其轉化為臨床試驗。

這些正在進行中的、研究新一代藥物的試驗非常重要，因為每個人都希望為患者提供最佳治療，尤其是在我們正在持續使用（遠期安全性）不確切的療法的情況下。我們在批准療法時不知道10年或20年AE特徵是什麼樣子。頭對頭比較的試驗是重要的一步。

達雷妥尤單抗維持治療可延長骨髓瘤ASCT和標準鞏固/誘導治療後的緩解

REPORT OF 2021 EHA

記者：Audrey Sternberg

報告人：Philip Moreau 博士

根據在2021年歐洲血液學協會(EHA)大會上公佈的III期CASSIOPEIA試驗(NCT02541383)的數據，新診斷的多發性骨髓瘤患者接受自體幹細胞移植(ASCT)加硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(VTd)誘導和鞏固治療後，達雷妥尤單抗(Darzalex)維持治療進一步提高了疾病緩解率。

該結果來自在適合移植的多發性骨髓瘤患者(N = 1085)中進行的隨機、開放性試驗，該試驗在該患者人群中比較了達雷妥尤單抗聯合VTd（達雷妥尤單抗-VTd）治療與VTd單純治療作為鞏固/誘導治療，並因此批准達雷妥尤單抗-VTd用於該適應症。這項試驗評估了在試驗第1部分對治療有緩解的患者中添加達雷妥尤單抗維持治療的情況。

“CASSIOPEIA第2部分達到了其主要終點，與觀察組相比，達雷妥尤單抗維持治療組的疾病進展或死亡風險降低了47%，”法國南特大學醫院血液科負責人hilip Moreau博士在介紹數據時表示。“在第1部分接受VTd的患者中，達雷妥尤單抗還改善了無進展生存期和緩解程度。”

試驗的第2部分在第1部分達到部分緩解(PR)或更好療效的患者中隨機分配並比較了達雷妥尤單抗維持治療組與觀察組，不考慮其屬於第1部分的哪個治療組。Moreau指出，在試驗開始時，維持治療尚無獲批或確立的標準治療。然而，目前的治療指南推薦使用維持治療來延長初始治療緩解。

PR後，患者重新隨機接受達雷妥尤單抗16 mg/kg維持治療，每8週一次，直至疾病進展長達2年或觀察。分層因素包括VTd或dara-VTd的誘導治療和緩解程度。

研究的主要終點是第二次隨機化後的無進展生存期(PFS)，在中期分析時評估了281例事件，療效邊界為P <0.0166。評估了初始治療與維持治療之間的相互作用。關鍵次要終點為第二次隨機化後的疾病進展時間(TTP)、完全緩解(CR)或更好的緩解率、微小殘留病(MRD)陰性和總生存期(OS)。此外，更新二線治療的PFS、OS和至PFS時間(PFS2)。

共有886例患者再次隨機接受達雷妥尤單抗(n = 442)或觀察(n = 444)治療。兩組的患者特徵分佈均衡，患者的中位年齡為59歲，大多數為男性（達雷妥尤單抗組59.0%，觀察組57.2%）。大多數患者的ECOG體能狀態為0（分別為57.0%和58.6%）或1(39.4%vs 38.7%)，國際分期系統I(42.8%vs 38.5%)或II(41.0%vs 48.2%)。

兩組中的大多數患者均具有高危細胞遺傳學，達雷妥尤單抗組和觀察組分別為87.0%和84.2%。兩組中約四分之三（分別為76.2%和75.9%）的患者至少達到很好的PR(VGPR)和MRD陰性。

在中位隨訪35.4個月時，接受達雷妥尤單抗維持治療的患者未達到中位PFS，而接受觀察的患者PFS為46.7個月（HR，0.53；95%CI，0.42-0.69；P < .0001）。

“在所有預先指定的亞組中也觀察到達雷妥尤單抗與觀察組相比的PFS獲益，但在第1部分接受達雷妥尤單抗-VTd鞏固治療的亞組除外，”Moreau說。“需要更長時間的隨訪來觀察患者在初始dara-VTd治療後可能獲得的獲益。”

達雷妥尤單抗還與TTP的顯著獲益相關（HR，0.49；95%CI，0.38-0.62；P < .0001）和PFS2改善趨勢(HR，0.62；95%CI，0.40-0.96；P = .0298)。接受達雷妥尤單抗治療的患者與觀察者的患者相比，CR更高（分別為72.9%vs 60.8%；or，2.17；95%CI，1.54-3.07；P < .0001）和MRD陰性(58.6%vs 47.1%；P = 0.0001)。分析時OS相關數據尚不成熟。

達雷妥尤單抗的安全性特徵可控，僅3.0%的患者因不良反應而終止治療。約一半患者(54.5%)發生輸注相關反應，嚴重程度多為1級或2級。daratumumab組和對照組的第二原發惡性腫瘤發生率分別為5.5%和2.7%。

儘管達雷妥尤單抗組和觀察組（最初接受達雷妥尤單抗-VTd治療）的PFS無顯著差異，但在首次接受VTd治療的患者中，與觀察組相比，維持治療組有顯著獲益（HR，0.32；95%CI，0.23-0.46；P < 0.0001）。

“類似地，在接受VTd誘導治療的患者中，與觀察結果相比，達雷妥尤單抗改善了CR和MRD陰性率，但在接受達雷妥尤單抗-VTd誘導/鞏固治療的患者中，這些結果相似，與維持治療無關。”Moreau說。“在第1部分接受達雷妥尤單抗誘導/鞏固治療後在第2部分接受達雷妥尤單抗維持治療的患者中觀察到的深度緩解率最高。”

試驗第1部分的更新數據顯示，dara-VTd組在44.5個月隨訪時仍未達到中位PFS，而VTd組為51.5個月（HR，0.58；95%CI，0.47-0.72；P <0.0001） 。儘管兩組均未達到中位OS，但與VTd單獨治療相比，dara-VTd使死亡風險降低了42%，證實了其在這種情況下作為誘導和鞏固治療方案的價值(HR，0.54； 95%CI，0.37-0.79)。

在未接受第二次隨機化的患者中，觀察到中位PFS的結果在dara-VTd組（30.7個月）和VTd單藥組（25.4個月）中較差。儘管PFS2數據不成熟，但在未接受重新隨機化的受試者中觀察到相似趨勢。

“含達雷妥尤單抗的最佳維持治療方案仍有待確定，”Moreau說。“我們期待正在進行的試驗的結果，如GRIFFIN[NCT02874742]、PERSUES[NCT03710603]和AURIGA[NCT03901963]，將提供關於達雷妥尤單抗在維持治療情況中作用的更多信息。”

伊布替尼聯合Venetoclax一線治療CLL的療效優於苯丁酸氮芥/Obinutuzumab

REPORT OF 2021 EHA

記者：Darlene Dobkowski

報告人：Arnon Kater 博士

根據2021歐洲血液學協會大會上公佈的III期GLOW(NCT03462719)研究的分析結果，伊布替尼(Imbruvica)聯合venetoclax(Venclexta)作為一線治療對慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中產生的無進展生存期(PFS)優於苯丁酸氮芥聯合obinutuzumab。

伊布替尼是一種口服BTK抑製劑，每日給藥一次，已證明其可為既往未經治療的CLL患者提供生存獲益。Venetoclax是一種口服BCL-2抑製劑，每日一次給藥，在12周方案中與抗CD20抗體聯合給藥時，在既往未經治療的CLL患者中證實了PFS獲益。

阿姆斯特丹癌症中心腫瘤免疫學負責人Arnon P. Kater博士在報告中表示：“預期是伊布替尼與venetoclax聯合用藥將產生更深入、持久的緩解並實現無治療長期（緩解）。”

在這項研究中，研究人員旨在評估固定持續時間的伊布替尼聯合venetoclax與苯丁酸氮芥聯合obinutuzumab相比，治療既往未經治療的CLL患者的療效和安全性。研究人員招募了211例65歲或以上或18-64歲的既往未經治療的CLL患者。此外，這些患者的累積疾病評定量表(CIRS)評分大於6或肌酐清除率小於70 mL/min。排除標準包括del(17p)或已知TP53突變。

按IGHV突變狀態和del缺失(11q)的存在分層後，患者按1:1隨機接受以下治療之一：

• 伊布替尼420 mg每日一次，先開始3個週期，然後序貫伊布替尼聯合venetoclax治療12個週期（從第四個週期開始，venetoclax在5週內從20 mg遞增至400 mg ）

• 在6個週期的第1天和第15天給予0.5 mg/kg苯丁酸氮芥，並在第1週期的第1-2天、第8天和第15天以及第2-6週期的第1天給予1000 mg obinutuzumab。

本研究的主要終點是獨立審查委員會(IRC)評估的PFS。關鍵次要終點包括檢測不到的骨髓微小殘留病(MRD)、IRC評估的完全緩解(CR)率、IRC評估的總緩解率(ORR)、總生存期(OS)和安全性。

總計106例患者隨機接受伊布替尼+ venetoclax（中位年齡，71歲；55.7%男性），105例患者隨機接受苯丁酸氮芥+ obinutuzumab（中位年齡，71歲；60%男性）。

“總的來說，研究人群是老年人和不符合其他一線治療研究的人群，”Kater說。“大多數患者的CIRS評分大於6，因此，研究人群不適合其他伊布替尼一線研究，包括RESONATE 2和ILLUMINATE。”

中位隨訪28個月後，與苯丁酸氮芥+obinutuzumab相比，伊布替尼+venetoclax聯合治療顯著改善了PFS。因此，伊布替尼+venetoclax優於苯丁酸氮芥+obinutuzumab，並使進展或死亡風險降低78%(HR = 0.216；95%CI，0.131-0.357)。該獲益在各亞組間一致，包括合併症、年齡和基礎生物學，如IGHV和del(11q)狀態。

與苯丁酸氮芥加obinutuzumab相比，接受伊布替尼聯合venetoclax治療的患者緩解更深且更持久。

“這很可能與伊布替尼聯合venetoclax治療的協同作用機制有關，”Kater說。

與苯丁酸氮芥+obinutuzumab相比，使用伊布替尼聯合venetoclax治療的患者的CR率顯著更高(38.7%vs. 11.4%；P < 0.0001)。大多數伊布替尼聯合venetoclax治療有效者(90%)在2年後維持緩解，而苯丁酸氮芥聯合obinutuzumab治療有效者為41%。

與苯丁酸氮芥+obinutuzumab相比，伊布替尼聯合venetoclax治療的MRD陰性率顯著更高，根據骨髓(51.9%vs17.1%：P < 0.0001)和外周血(54.7%vs39.0% ；P = 0.0259)的評估結果。在治療結束後1年，85%的患者在伊布替尼聯合venetoclax治療結束時檢測不到MRD並維持該狀態。

伊布替尼+venetoclax的中位暴露時間為13.8個月（範圍：0.7-19.5），而苯丁酸氮芥+obinutuzumab的中位暴露時間為5.1個月（範圍：1.8-7.9）。

Kater說：“鑑於伊布替尼聯合venetoclax和苯丁酸氮芥聯合obinutuzumab用於治療老年CLL患者人群的已知安全性特徵，兩組的安全性特徵符合預期。”

Kater說，OS數據尚不成熟，伊布替尼聯合venetoclax組發生11例死亡，苯丁酸氮芥聯合obinutuzumab組發生12例死亡(HR = 1.048；95%CI，0.454-2.419)。兩個研究組的死亡原因相似，最常見的原因是感染和心臟事件。

“如果將本次GLOW研究與CAPTIVATE研究的數據整合，對於不符合其他一線治療研究的人群，我們已使用伊布替尼聯合venetoclax作為一線治療廣泛治療了超過400例CLL患者。”Kater說。

“這將成為新的治療標準，”巴黎Necker Enfants-Malades研究所生物血液科負責人Elizabeth Macintyre醫學博士在新聞發布會上說。

作為回應，Kater說，“嗯，希望如此。我覺得現在是個選擇。……事實上，我認為現在適合和不適合的患者都有一個不錯的選擇。”

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