在分析ctDNA濃度與膀胱切除術後時間的相關性時發現，復發最高發生率集中於術後前6個月；此族群亦有較高ctDNA濃度。此外，ctDNA陽性狀態的晚期轉化與較低ctDNA濃度相關。進一步分析顯示，高風險病理分期與更早出現ctDNA陽性及更高ctDNA濃度有關。 Joaquim Bellmunt教授表示：“我們看到病理風險組內部存在差異性，而且這種差異性大於各風險組之間的差異。我們不能認為僅憑病理分期即可預測ctDNA陽性時間或濃度。”

全球、多中心、隨機Ⅲ期IMvigor011研究納入在根治性膀胱切除術後6至24週內的MIBC患者。患者需為組織學確診的（y）pT2-T4aN0M0或（y）pT0-TaN+M0尿路上皮癌，無影像學疾病證據，ECOG體能狀態評分0至2。允許既往接受新輔助化療。

患者在術後1年內接受ctDNA監測追蹤。若ctDNA陰性則重複檢測；若1年內始終陰性，則不予治療並進入追蹤觀察。若任何時間ctDNA陽性且無影像學疾病證據，則以2:1隨機分配至阿替利珠單抗1680 mg或安慰劑，每4週一次，治療最長1年，隨後進入追蹤。研究主要終點為研究者評估的DFS，關鍵次要終點為OS。

研究者也評估了ctDNA陽性時間（n = 212）與未接受治療患者結局之間的相關性，發現早期陽性與不良臨床結局相關。在ctDNA陰性患者（n = 357）中，6、12及24個月DFS率分別為98.0%、95.4%及88.4%；對應時間點總存活期（OS）率為100%、100%及97.1%。在初次檢測即ctDNA陽性者中，6、12及24個月DFS率分別為49.9%、19.2%及8.2%；OS率分別為96.4%、87.4%及48.5%。在後續檢測轉為ctDNA陽性者中，6、12及24個月DFS率分別為89.1%、43.8%及22.3%；OS率分別為98.8%、98.8%及71.8%。 Bellmunt表示：“因此，在我們所分析的患者中，ctDNA陽性出現時間具有預後意義。”

在分析ctDNA濃度與DFS及OS結局的相關性時發現，高ctDNA濃度患者臨床結局較差。研究人員看到具有一定濃度的患者整體情況較好，但最終這些患者仍會復發。這與血漿中未檢測到ctDNA的患者形成對比。

在≤0.1平均腫瘤分子（MTM）/mL者中，6、12及24個月DFS率分別為82.1%、53.4%及28.4%；相應時間點OS率為100%、100%及67.4%。在>0.1至≤3 MTM/mL者中，6、12及24個月DFS率分別為71.2%、26.6%及13.2%；OS率分別為97.2%、95.0%及60.1%。在>3 MTM/mL者中，6、12及24個月DFS率分別為44.0%、9.4%及0%；OS率分別為95.2%、76.0%及42.6%。

無論ctDNA陽性時間或濃度如何，阿替利珠單抗均顯示出相似療效。在初次檢測即ctDNA陽性者中，阿替利珠單抗組（n = 99）中位DFS為8.3個月，對照安慰劑組（n = 49）為4.2個月（HR, 0.62；95%CI: 0.42-0.91）。兩組中位OS分別為27.7個月及18.2個月（HR, 0.71；95%CI: 0.43-1.17）。在後續檢測轉為ctDNA陽性者中，阿替利珠單抗組（n = 68）中位DFS為10.5個月，對照組（n = 34）為8.3個月（HR, 0.67；95%CI: 0.40-1.10）；兩組中位數OS 分別為不可取得（NACI%）和27.4個月（NA0.4個月； 0.24-1.12）。

在ctDNA濃度≤0.1 MTM/mL者中，阿替利珠單抗組（n = 59）中位DFS為12.6個月，安慰劑組（n = 28）為10.5個月（HR, 0.81；95%CI: 0.46-1.42）；阿替利珠34個月組中獲得安慰劑組中40.46-1.42）；阿替利珠4個月組中0.4個月。 0.83；95%CI: 0.38-1.85）。在>0.1至≤3 MTM/mL者中，阿替利珠單抗組（n = 77）中位DFS為8.5個月，安慰劑組（n = 39）為4.5個月（HR, 0.59；95%CI: 0.38-0.91）；兩組中位OSOS分別為35.9個月位和20.96個月（5.096個月位和2096個月； 0.29-1.01）。在>3 MTM/mL者中，阿替利珠單抗組（n = 31）和安慰劑組（n = 16）中位DFS分別為8.1個月和2.3個月（HR, 0.47；95%CI: 0.24-0.94）；中位OS 分別為24.3個月和10.94個月（0.94個月； 0.29-1.40）。

研究者也評估了自治療開始或達到反應時ctDNA的log2倍數變化。 Bellmunt報告指出：「在接受阿替利珠單抗治療的患者中，ctDNA清除、下降2倍、無變化或增加超過2倍的分佈情況優於安慰劑組。一個重要訊息是，與安慰劑相比，輔助阿替利珠單抗在統計學上顯著促進ctDNA清除。同時，與安慰劑相比，阿替利珠單抗組呈現更深的分子學組呈現更深層次」。

Bellmunt總結：「連續ctDNA檢測可區分高復發風險與低復發風險患者，從而有助於避免不必要治療。ctDNA陽性時間及濃度提供了超越簡單二分類狀態的額外預後信息。部分接受安慰劑治療的患者亦實現ctDNA清除並改善DFS；該人群屬於基線ctDNA濃度較低、預後較好的亞組。」

在先前探索性事後分析中，於中位追蹤32.9個月時，納武利尤單抗合併卡博替尼組較sunitinib組有較高比例患者達到深度緩解。然而，無論治療組別，CR或PR1通常均與改善的PFS和OS相關，提示緩解深度可能作為持久療效和改善預後的指標。基於上述數據，研究者進行了本次更新分析，評估本試驗中卡博替尼合併納武利尤單抗治療緩解深度與療效結局之間的關係。

此開放標籤、隨機、III期試驗在651例既往未經治療的晚期RCC患者中比較卡博替尼合併納武利尤單抗與sunitinib的療效，所有患者均具有透明細胞成分，且屬於任意國際轉移性RCC資料庫聯盟（IMDC）風險分層。

本分析納入卡博替尼合併納武利尤單抗組中，具有經盲法獨立中心評審（BICR）評估的BOR數據，且在隨機分組後6個月仍存活的患者。部分緩解患者還需具有標靶病灶直徑總和數據。

在接受實驗治療的323例患者中，293例在6個月時仍存活，234例在6個月時存活且未進展。根據BICR評估的BOR，這些患者被分為以下緩解深度亞組，各亞組終點包括隨機分組後6個月仍存活或存活且未進展患者的PFS和OS、TTR、DOR、停藥後DOR以及安全性。數據截止日期為2024年5月17日。

在中位追蹤67.6個月（範圍：60.2-80.2）時，達到完全緩解（CR；n = 45）的患者中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（NR；95%CI: 30.5-不可評估[NE]）；而達到疾病穩定（SD；n = 98）的患者中位D.5.6個月（5.69%）。在3個部分緩解亞組（PR1；PR2；PR3）中，中位DOR分別為22.1個月（95%CI: 15.1-26.0）、21.7個月（95%CI: 14.1-30.4）和10.8個月（95%CI: 7.0-17.3）。在所有緩解深度亞組中，中位起效時間（TTR）範圍：2.8-2.9個月。

在停用卡博替尼合併納武利尤單抗後，最佳整體緩解（BOR）為CR或PR2的患者仍維持持久緩解。在停藥患者中，CR（n = 23/45）、PR1（n = 8/27）、PR2（n = 10/38）和PR3（n = 16/70）亞組的中位DOR分別為NR（95%CI: 24.2個月-NE）、18.4個月（95%） 0.3-NE）和2.3個月（95%CI: 2.1-3.5）。

此外，PFS和OS率也提示應答者的臨床效益具有持久性。 CR、PR1、PR2、PR3及SD亞組的4年PFS率分別為54.4%、23.8%、12.0%、3.7%及3.0%；上述各組4年OS率分別為84.3%、67.4%、55.6%、41.6%、29.2%及20.0%。

Cristina Suárez博士表示，在晚期RCC患者中，CheckMate 9ER試驗的長期追蹤顯示卡博替尼合併納武利尤單抗持續顯示出早期、深度且持久的緩解。達到CR的患者表現出持久緩解，且部分患者在停藥後仍持續維持緩解。

Suárez表示：「儘管治療時間較長，應答者並未出現顯著較高比例的治療相關不良事件（TRAE）。」應答者與非應答者的任何等級TRAE發生率分別為99%與100%；3/4級TRAE發生率分別為72%與67%。在應答者（n = 180）中，最常見的3/4級TRAE為高血壓（13%）、腹瀉（9%）、低鈉血症（8%）和手足紅斑感覺異常症候群（8%）。

值得注意的是，本次報告同時呈現了首次期中分析（資料截止日期：2024年6月26日）及第二次期中分析（資料截止日期：2025年4月9日）的資料。貝組替凡/崙伐替尼組的中位PFS為14.8個月，而卡博替尼組為10.7個月（HR，0.70；95% CI，0.59-0.84；P = 0.00007）。 Robert J. Motzer教授表示：“在兩次分析中，與卡博替尼相比，貝組替凡聯合崙伐替尼在[PFS]方面均顯示統計學顯著優勢。ORR僅在首次期中分析時進行評估，結果亦顯示該聯合方案具有更高的ORR。”

LITESPARK-011納入局部晚期或轉移性ccRCC患者，這些患者在第一線或第二線免疫檢查點抑制劑治療期間出現疾病進展。共747例患者依隨機分配至貝組替凡120 mg聯合崙伐替尼20 mg組（n = 371）或卡博替尼60 mg組（n = 376）。雙主要終點為PFS和OS，次要終點為ORR和DOR。

研究者旨在評估首創HIF抑制劑與VEGF-TKI聯合的潛力。鑑於貝組替凡已獲準用於先前接受免疫治療和VEGF-TKI治療後進展的晚期疾病患者，該試驗為將該聯合方案前移至更早治療線別、用於在檢查點抑制治療後進展的患者提供了關鍵數據。

在24個月時，治療組的總存活率（OS）為62.8%，對照組為55.4%。貝組替凡/崙伐替尼組的中位OS為34.9個月（95% CI，27.5-未達），卡博替尼組為27.6個月（95% CI，24.0-31.4），HR為0.85（95% CI，0.68-1.05；P = 0.05；P = 0.0675 Motzer表示該結果將在最終OS分析中進一步評估。

貝組替凡/崙伐替尼組的ORR為52.6%（95% CI，47.3-57.7），卡博替尼組為40.2%（95% CI，35.2-45.3）。 Motzer表示需要指出的是，貝組替凡/崙伐替尼組共有20例完全緩解，而卡博替尼組僅有4例。

緩解持續時間（DOR）也傾向治療組。在24個月時，貝組替凡/崙伐替尼組的DOR為49.5%，而卡博替尼組為25.5%。貝組替凡/崙伐替尼組的中位DOR為23.0個月，卡博替尼組為12.3個月。

最常見的治療期間出現的不良事件（TEAE）與各單藥已知安全性特徵一致。合併治療組最常見TEAE為貧血（69.2%）、腹瀉（52.7%）及高血壓（58.8%）；對照組最常見TEAE為腹瀉（70.1%）、高血壓（56.6%）及皮膚毒性（51.2%）。貝組替凡/崙伐替尼與卡博替尼在疾病特異性症狀惡化時間及生活品質方面相似。

Motzer總結道：“貝組替凡聯合崙伐替尼滿足了尚未被滿足的臨床需求，代表了抗PD-(L)1治療後進展RCC患者的一種潛在新治療選擇。”

基於III期KEYNOTE-564試驗（NCT03142334）結果，輔助帕博利珠單抗成為高風險RCC患者的標準治療（SOC），該研究顯示該免疫檢查點抑制劑較安慰劑在DFS和OS方面均有改善。然而，約40%的患者在腎切除術後5年內發生死亡或復發，提示仍有未被滿足的治療需求。貝組替凡為強效、選擇性HIF-2α抑制劑，已在先前接受免疫治療和VEGFR TKI治療的晚期患者中顯示活性。因此，研究者推測，在目前標準治療基礎上更早聯合該藥物，可能進一步改善此類族群的預後。

符合條件的患者為組織學確診的透明細胞RCC，無既往系統治療史，隨機分組前12週內完成手術，且ECOG體能狀態為0或1分。同時需符合以下之一，中高復發風險（M0）：定義為pT2、4級/肉瘤樣、N0，或pT3、N0任意分級；高復發風險（M0）：定義為pT4、N0任意分級，或任意pT、任意分級、N+；或M1且無疾病證據（NED）。

共1841例患者依1:1隨機分配，接受帕博利珠單抗400 mg，每6週1次，約1年（不超過9個週期），合併每日120 mg 貝組替凡（不超過54週）；或相同劑量與給藥方案的帕博利珠單抗合併安慰劑。患者依風險分層（中高風險vs 高風險vs M1 NED）及腫瘤分級（1-2級vs 3-4級）進行分層。主要終點為研究者評估的DFS；次要終點包括OS和安全性。資料截止日期為2025年8月23日，中位追蹤時間為28.4個月（範圍：15.0-40.1）。

在意圖治療族群中，合併治療組（n = 921）經研究者評估的中位DFS尚未達到（NR；95%CI: 36.9-NR），帕博利珠單抗單一藥物組（n = 920）亦未達到（NR；95%CI: NR-NR）（HR，0.72；956%）。合併治療組12個月、24個月及30個月的DFS率分別為91.9%、80.7%及75.8%；單藥組分別為85.2%、73.7%及68.6%。

預設亞組分析顯示，大多數亞組從該方案中獲益。唯一HR超過1.00的亞組為高風險疾病患者（HR，1.10；95%CI: 0.59-2.02）。

兩組中位總存活期（OS）均未達到（95%CI: NR-NR），且尚未達到統計學顯著性（HR，0.78；95%CI: 0.51-1.19；P = .1220），目前僅發生了預期事件數的29%。合併治療組12個月、24個月及30個月OS率分別為98.3%、96.2%及95.6%；單藥組分別為98.6%、95.7%及93.8%。

Toni Choueiri博士在數據報告中表示：“LITESPARK-022是RCC領域首個在輔助治療III期研究中顯示聯合治療較積極免疫治療對照方案具有顯著獲益的試驗。”

聯合組（n = 915）和單藥組（n = 913）的中位治療持續時間均為12.4個月（合併組範圍：0.03-20.1；單藥組範圍：0.3-18.9）。合併組與單一藥物組TEAE發生率分別為：貧血（84.0%；11.4%）、疲勞（36.4%；26.3%）、丙胺酸轉氨酶升高（28.9%；14.1%）、天門冬胺酸氨基轉移酶升高（22.0%；11.9%；14.1%）、天門冬胺酸氨基轉移酶升高（22.0%；11.9%；14.1%）、天門冬胺酸轉氨6.29%）。

Choueiri表示：「帕博利珠單抗合併貝組替凡的安全性可控，導致兩種研究藥物同時停用的不良事件發生率較低，總體安全性特徵與各單藥預期一致。這些結果支持在復發風險增加的透明細胞RCC患者中，在標準輔助帕博利珠單抗基礎上聯合貝組替凡治療。」