日本國際生技展已為日本與各國生技交換資訊與合作的重要活動之一，堪稱亞洲地區規模最大的生技產業聯展。5月13至15日「BIOtech Japan 2015 –第14屆日本國際生技展暨論壇」、「PMEX Japan 2015 –第2屆個體化醫療技術展」及「PHARCON 2015 –第1屆醫藥及診斷技術研究開發展」，在日本東京國際展示場(Tokyo Big Sight、Japan)舉行，台灣有17家廠商、單位參展。

文．圖/張大慈、謝怡妃、陳家琦

5月13至15日，堪稱亞洲地區規模最大的生技產業聯展「BIOtech Japan 2015─第14屆日本國際生技展暨論壇」、「PMEX Japan 2015─第2屆個體化醫療技術展」及「PHARCON 2015─第1屆醫藥及診斷技術研究開發展」，在日本東京國際展示場舉行。

3天展期吸引27個國家共計532家廠商參展、10,463名參觀者及92家媒體到場採訪；主辦單位規劃6個「研究成果發表會場」(ACA)，今年主題以再生醫療、免疫/疫苗、醫藥/診斷先導物、醫療/診斷裝置、神經、影像等6大領域，3 天內舉行54場發表會，共計邀請206名國內外研究者發表最新研究成果，吸引6,741名專業人士參加。

日本國際生技展(以下簡稱Bio Japan)已為日本與各國生技交換資訊與合作的重要活動之一，是日本向世界各國展示其生技領域重要進展的主要場域。

其展覽訴求「夥伴」、「研討」及「展示」3大功能。大會可協助參展廠商安排至少3組洽談；密集進行小型研討會，同時搭配靜態展覽與動態發表交流，增加產學合作、技術授權，及新創事業的契機；今年展示則分為基礎/應用支援、生物醫藥開發、iPS/ES幹細胞研究、診斷技術、奈米生技/細微加工、生物影像等主題展區。從今年主題分類即可看出日本未來發展的端倪，將主要鎖定含iPS/ES幹細胞研究的再生醫學、各類個體化診斷技術以及高階影像等。

台灣今年總計有17家廠商/單位參展，主要包括蛋白質藥物開發公司台灣醣聯、永昕、金樺、中化等；CRO或設備製造服務廠商世宬、進階、汎球生物藥劑研發、台灣希比西、台灣基恩斯、YOUCAN ENTERPRISE 等；研究單位則有生物技術開發中心、農業科技研究院和馬偕醫院等；生產製造天然蝦紅素和特用試劑的鴻林堂生技、和以奈米磁珠技術開發分子檢測的磁量生技。(參見表一)

傳統產業轉型  蛋白質生產製造最搶眼

參加今年Bio Japan展覽的廠商和機構，主要可從4大類區分，除各國生技公司外，還有「儀器設備」:主要為國際生技製藥公司和儀器設備製造公司；「學術研究機構」:主要為日本從事生醫研究的大學與研究機構；「國家、區域、地方政府」：主要為日本各地方政府招引新創生技企業所特別安排。

東京大學、東京工科大學、東京藥科大學、首都大學、三重大學、歧阜大學、歧阜藥科大學、靜岡大學、近畿大學、北里大學、大阪大學、理化學研究所(RIKEN)、日本大學、岡山大學、麻布大學、長崎大學、國立遺傳子工學技術研究所等各大學，都有教授親臨現場並主動出擊解說最新研究進展與成果。

日本國內各地方政府，包括神戶市、川崎市、橫濱市、北大阪及鳥取縣等，也將發展生醫列為未來重要施政目標，積極展開招商行銷展示。

不過，今年最吸引國際目光的，是日本的重組蛋白質生產製造進展，日本各大儀器設備公司精銳盡出。

如日本Ozeki公司開發黑麴菌(Aspergillus oryzae)高啟動子活性、高轉譯效率及高胞外分泌表現重組蛋白質系統，可生產製造並純化多種宿主來源的重組蛋白質。

日本Higeta Shoyu公司開發格蘭氏陽性類芽孢桿菌(Brevibacillus)表現系統，可高度表達並分泌重組蛋白質至胞外培養液，並建立高效率純化流程。

值得一提的是，Higeta Shoyu公司為一家成立近400年的醬油釀造廠，後來轉型切入生技發酵領域，已成功生產高產量、低成本酵素、超過300種細胞激素，並能於4周內篩選產率高達5.0 g/L之高活性抗體功能區段。可為國內傳統企業轉型的參考借鏡。

另一家傳統產業轉型的成功案例即為國際知名的日本食品廠Ajinomoto公司，成功開發出麩胺酸棒狀桿菌(Corynebacterium glutamicum)重組蛋白質表現系統，可幫助重組蛋白質與小分子進行專一性結合，並可提供cGMP等及蛋白質製造、充填、安定性測試及配方開發服務。

日本Sysmex公司則開發桿狀病毒(Baculuvirus)感染家蠶(silkwork)生產重組蛋白表現系統ProCube，取100個已知功能的蛋白質測試不同表現系統的重組蛋白質表現率，並顯示ProCube (97%)表現率比昆蟲細胞株Sf9 (80%)、大腸桿菌(65%)、 大腸桿菌Cell-free系統 (20%)都更高。

此外，美國Sigma-Aldrich公司亦設置大型攤位展示其家蠶表現與純化重組蛋白質系統，可見此一蛋白質重組技術的未來商機。

日本政府設AEMD  傾力再造日本創新地位

Bio Japan開幕日首日專題，以「日本–美國–亞洲 共迎創新創新挑戰(Japan-USA-Asia's Challenges Towards Innovation)」為題，由前慶應義墊大學醫學部長、現任國立研究開發法人—日本醫療研究開發機構  (Japan Agency for Medical Research Development, AMED) 理事長末松誠博士 (Dr. Makoto Seumatsu)主講，介紹「AMED的任務與展望」。

日本政府於今年4月1正式成立AMED，2015年度總預算達14億美金，是日本於2013年設置國家健康照護政策辦公室(Office of Healthcare Policy)內閣並宣示將透過政府最高行政力量，傾力支持生醫研發，為實踐「日本再生戰略(Japan Revitalization Strategy-Japan is Back)」，再造日本於國際之創新地位所特別設置的機構。

AMED下設11個部門(經營企劃部、總務部、財務部、研究倫理暨法務部、智慧財產部、研究推廣部、產學合作部、國際事務部、研究基礎設施部、臨床研究與試驗部及新藥開發部)，網羅多位國內外具備創新思維的行政官員及科學家研擬行動方案，搭配工作人員達300餘人執行相關方案。

 AMED之任務及挑戰包括：(一)全球合作以控制感染症、神經與精神疾病、罕見疾病、孤兒藥研發及個人化癌症醫療；(二)強化基礎及臨床研究以加速醫藥品研發；(三)培育積極投入醫藥品研發的年輕科學家與醫師。

末松誠並強調：「為確保轉譯研究順利，AMED採用PDCA循環專案管理，即由P計畫(Plan)、D執行(Do)、C檢核(Check)及A行動(Action) 4大步驟構成一連串科學化管理臨床研究的措施。AMED鼓勵學術界及產業結合作研究開發，並設定目標向前推動、循序漸進執行政策，絕不同時加速又踩剎車(never accelerating and breaking simultaneously)。」

AMED矩陣結構專案管理 值得國內參酌

AMED 以矩陣結構羅列加速醫藥研發的具體事項，以研究推廣部負責7項研究計畫為例，將藥物開發、再生醫學、癌症研究、神經與精神暨腦研究、罕見與棘手疾病、感染症及新興研究等項目展開於橫軸，逐一檢視各項計畫跟列於縱軸的產學合作部、國際事務部、研究基礎設施部、臨床研究與設施部及新藥開發部等其他5個部門的相關性，立即可分析35項(7x5=35)關鍵性業務需要政策單位介入服務之處。

  以癌症研究及罕見疾病研究為例，二者均需要高度的醫療資訊流通、孤兒藥開發急需國際病患相關資訊。AMED參考美國William Gahl於2008年啟動之美國國家衛生研究院「未診斷疾病計畫」(Undiagnosed Disease Program, UDP)，由日本行政單位介入取得全國兒童病人的受試者知情同意書(informed consent)，以積極協助各單位的藥物研究開發。

以可治療的未診斷疾病(Curable Undiagnosed Disease)為例，AMED則協助建立臨床研究醫療機構網以保障病患資料，並協助申請兒童外顯子組之全基因組定序(exome sequencing)之臨床試驗許可，以價格日趨低廉的次世代定序法(Next Generation Sequencing, NGS)取得病人的代謝體(metabolomics)及醣體(glycomics)資訊，積極開發確定診斷的方法。

AMED並建議，癌症基因組及醫藥開發應通過全國性註冊的臨床研究尋找最適合的治療方法，採取與UDP類似的基礎架構申請日本種族特有基因(Japanese driver-gene)應用於個人化癌症治療。

目前日本已建立超高齡(超過110歲)人瑞群組(supercentanarian cohort)，預計全國每150萬人口對1名人瑞進行全基因組研究，以了解年輕世代的疾病機制。

AMED亦積極接洽各大藥廠，連結其新藥開發之藥物資料庫，由政府出面幫助整合各生技醫藥公司開發之小分子藥物篩選平台，積極設計保護各單位專利及營業秘密之機制，希望積極加速日本的新藥開發時程。

組織及器官晶片2017問世

第二場大會專題演講則請到美國國家衛生研究院(NIH)促進轉譯科學國家中心 (National Center for Advancing Translational Sciences, NCAT)副主任Danilo A. Tangle，介紹藥物開發與疾病模式用的最新創新工具–微生理系統(Microphysiological Systems)。

NCAT首要任務在促進診斷與治療人類疾病與症狀的創新方法與技術開發、測試及改良，和生技公司、藥廠、學術單位、病患支援團體、非營利組織及其他政府法規機構，都有非切的連結。 

Tangle表示：「NCAT分析目前通過動物試驗但新藥開發臨床試驗卻失敗之原因，主要是在人體適用時藥物有效性不足、治療策略欠佳、及毒性過高。」有鑑於此，NCAT發展微生理系統計畫-組織晶片(Tissue Chips)及器官晶片(Organ on a Chip)以提供更好的藥物功能預測平台工具。

NCAT並選定10種主要人體器官系統，包括：循環系統、肌肉骨骼系統、內分泌系統、神經系統、腸胃道系統、生殖系統、免疫系統、呼吸系統、皮膚系統及泌尿系統，發展體外檢測平台來評估新興治療法的有效性、安全性及毒性。

此10種代表性器官系統的數據，將透過模組化(modular)即可重新配置化(refigurable)平台技術以呈現器官的功能、生理相關性、遺傳變異性及疾病狀態意義等，並能與全國醫療相關社群連結。

目前，以器官晶片發展治療策略計畫已獲得美國NIH及國防高等研究計畫署（Defense Advanced Research Projects Agency 、DARPA）自2012年起連續每年提供7,500萬美金支持，並邀請美國食品藥物監督管理局(Food and Drug Administration、FDA)提供法規與科學指導，預計2017年讓全新的人體晶片(Human body on a chip)問世。

Tangle表示：「該計畫採用組織聯盟模式(可參閱http://ncats.nih.gov)，積極促進合作單位分享專長、材料，每半年度舉辦年會，提供經法規驗證確效的藥品套組，加速合作單位的新藥開發。」

他指出，人類器官晶片未來具有可應用於微生物體、毒素、感染症及臨床研究工具之高度潛力。並可進一步發展個人化晶片，探討不同族群生理差異，促進罕見疾病藥物研發，及創新藥物藥效和毒性篩選應用。

認識NCAT 的組織晶片及器官晶片 

NCAT開發之組織晶片係由跨領域科學及群體科學整合設計，其組織與器官的來源為誘導性多潛能幹細胞(induced pluripotent stem cell、iPSC)株，培養於透明具彈性的生物相容晶片上可存活超過4周。

該系統之整體架構包括9項：

⑴器官骨架(Scaffold) –純化的細胞間基質、合成聚合物、複合材料。

⑵細胞(Cells)-幹細胞、前驅細胞、混合型細胞、基因編輯之細胞。

⑶立體結構(Structure) –多孔性、外表特性、硬度。

⑷時間及空間特性(Spatial/Temperal Patterning) –細胞激素梯度、控制釋放。

⑸運算設計(Computational Design)-系統整合、多量標建模、電腦模擬、回饋機制。

⑹宿主反應(Host Response) –一般性發炎、專一性免疫。

⑺神經分布(Innervation) –訊號傳播、協同反應。

⑻生物反應器(Bioreactor) –最佳化細胞培養條件、生物力學特性、血液模擬。

⑼灌注(Perfusion) –嵌入式通道、視覺化。

日本建置基因資料庫  加速次世代定序發展

5月13日，Illumina K. K. 公司日本區經理土居真樹(Masak Doi)介紹全球次世代定序(Next Generation Sequence)於醫療檢驗應用之全球趨勢及日本現狀。

土居真樹指出，美國總統歐巴馬預計投入超過2億美金推動精準醫學創始計畫(precision medicine initiative)；英國亦預計完成10萬個英國民眾基因組計畫，「這將大幅加速族群定序(population sequencing)時代的來臨。」

截至2014年9月，日本也已累積1,208外顯子組數據，其中包括478,228個遺傳變異資訊。他強調，目前以奈米技術進行巨量平行反應已達到高精準度及規模的可伸縮性，使得商業化定序資料分析比對速度大增。

2013年11月19日，美國FDA核准第一個NGS檢測套組；2014年Illumina公司完成1,000個基因體定序，積極開發體外檢測(in vitro diagnosis, IVD)產品，以應用於再定序(re-sequencing)特定基因或實驗室開發的檢測(Laboratory Developed Test, LTD)。

FDA核准之伴隨式診斷(Companion Diagnosis, CoDx)可應用於連續分析，與不同檢測平台互相搭配。以腫瘤學為例，NGS的高通量及多重複測試特性，已為臨床檢驗帶來典範轉移(paradigm shift)。過去，醫院多採用FISH/CISH方法檢測HER、ALK基因，或以qPCR方法檢測KRAS、EGFR基因。

國際生技醫藥大廠，包括：Johnson & Johnson、Sanofi、Astra Zeneca、Illumni及Amgen都投入開發15個目前可操作的基因，以及140個未來深具潛力可操作的基因，其相關技術將進一步應用於罕見疾病診斷。

不過，土居真樹也指出生技醫藥開發目前的挑戰，包括未來臨床試驗設計仍須考慮多重分析及多重疾病檢測，IVD及LDT需要建立檢測品質保證、診斷費用支付機制，法規單位須負責建立符合醫療法規等級的資料庫並隨時更新相關資訊等等。 

Pfizer藥廠日本區腫瘤學主任廣橋朋子(Tomoko Hirohashi)，也同樣提到次世代定序面臨的挑戰與機遇。

他指出，科學家已知有些藥物未通過法規單位核准，主要是由於臨床檢體不足。但目前CoDx可協助診斷病人的基因資訊，協助醫師快速篩選合適病人並做為用藥的參考。

目前，各大藥廠均積極開發探索的臨床試驗，包括NGS搭配LTD或IVD以協助精準診斷及用藥指南、請科學家及臨床醫師設計臨床試驗、建立標準檢驗流程指導治療藥物使用等。

「但究竟誰該負責初步篩選的費用? 誰該保證初步篩選的品質仍需廣泛討論。」土居真樹指出。

他同時指出，醫界主要意見領袖皆認為，選擇腫瘤類別供NGS測試是必要的措施。以肺癌患者為例，若以單一CoDx證明其EGFR基因為突變型，則適合使用小分子化學藥物A治療；再以單一CoDx證明其ALK基因產生變異，則適合使用其他小分子化學藥物B與C治療；若其出現Gene D或E特性，則須參加臨床試驗確認新藥D或E的治療效果。

除採用單一CoDx之外，由藥廠提供不同臨床試驗藥品可進行複合型CoDx設計，亦可於較短的時間內提供醫師參考以決定治療方法。

目前整合NGS、LDT、IVD、CoDx完整測試套組，可促進技術開發及發現新基因。

產業界也樂觀預期，NGS臨床數據累積除可提供臨床評估外，更將有助於開發新興市場及建立新穎商業模式。

網羅人才  投入個體化醫療臨床研究

5月14日，日本醫療政策機構(Health and Global Policy Institute, HGPI) 健康醫療戰略室宮田俊男(Toshio Miyata)主講日本政府於個人化醫療發展的政策。

宮田俊男表示：「目前的國際趨勢為發展個人化醫療(Personalized Medicine)，日本也不例外將發展精準診斷與治療醫學(Precision Medicine)。」

「日本政府的因應策略為網羅醫師及科學家加入臨床研究、加強早期藥物開發、擴大藥物適應症範圍，希望縮短新藥開發時程及降低成本。」宮田俊男進一步指出，個人化醫療需要同時發展CoDx，試劑與治療性藥物同時開發、同時審查，方可達相輔相成之效。

目前，日本政府已經設置單一窗口臨床研究中心，並建立臨床監視系統網路，可統合各醫療院所的試驗資訊，減少臨床醫師直接面對法規單位的時間與壓力。

此外，日本厚生勞動省為加速醫療器材的審查時程、提升與收集品質、增加安全與功效性資訊，早已於2004年統合原本分散於各部會的單位，立法成立「獨立行政法人醫藥品醫療器材總和機構(Pharmaceutical and Medical Devices Agency, PMDA)」。

目前，PMDA及厚生勞動省共同合作，協助小規模新藥開發企業，並與醫師主導之臨床試驗進行資訊分享，包括臨床試驗藥品或檢驗之副作用、國際法規研究報告、建立臨床試驗電子簽名認證系統、授權臨床試驗數據列印等等，積極解決法規障礙，以加速新醫療器材的開發。

2015年起，日本醫療法規單位將運用PDCA循環管理模式，具體執行目標為全力輔助5種早期發現開發案，包括高齡黃斑病變、角膜疾病、膝半月板損傷、骨/軟骨重建及幹細胞研究之臨床試驗等，構築全國病患之多樣性臨床數據收集分析系統。

2020年起，日本將增加10種以上治療性新藥開發、認知症相關醫療藥物臨床研究、感染症快速診斷開發、核准10種創新藥物及5種新醫療器材之實用化。

「最終目標是提供世界性的醫療藥品與器材，提升日本醫藥與醫材之國際產業競爭力並促進經濟成長，活化日本醫療技術之競爭力，並與國際合作以貢獻國際社會之全球議題。」宮田俊男表示。

分析國際競爭差異  日本臨床研究急追歐美

HGPI統計，近十年來，日本政府稅金投入社會保障金的費用每年增加約1兆日幣。以2012年為例，社會保險給付額為109.5兆日幣，其中年金支出53.8兆元、醫療支出35.1兆元、看護及福利支出20.6兆元。相關支出的財源來自於保險金收入60.6兆元、國家收入財政負擔29.4兆元、地方財政負擔10.9兆元，其餘由資產收入負擔。

依據此趨勢，社會福利支出逐年攀升，健康照護的支出卻必須降低20%，亦將造成技術處置費、藥物價格及藥品銷售活動均降低20%，這對於生技醫藥發展影響極鉅。

HGPI亦分析美國及日本生技醫藥研發差異，了解美國政府法令規範完善、鼓勵開放式創新(Open Innovation)，因此美國公司受惠於學術研究者眾，超過60%新藥開發案源自於產學合作計畫或技術移轉取得，大藥廠投資新藥開發的比例約為45%。

相較而言，日本由學術界引進之案源甚少，大藥廠投資新藥開發的比例僅約20%。此外，美國FDA新藥開發申請送件由美國研究人員(學者及醫生)主導的案子約2,000件，由日本研究人員主導的案子僅約600件，顯示包括日本公司、醫療院所、醫療器材領域之利害關係人均須加強連結。

日本遂於2003年修正藥事法，此後10年內，由醫師主導的臨床試驗由每年少於10案增加至約50案，同期由企業主導的臨床試驗，則由每年約360案增加至約630案。

日本財務省貿易統計顯示，日本市場藥品輸入及輸出差距日增，由於日本醫藥品開發以小分子化學藥物為主，缺乏大分子蛋白質藥物品項，導致國際競爭力降低，目前無任何一家日本藥廠名列前十大國際藥廠名單。

此外，日本雖為傳統亞洲醫藥大國，但近年來國際大藥廠紛紛於中國、新加坡設置研發實驗室，國際競爭日趨激烈。歐盟於2013年改變政策，強化公部門及私人企業之合作夥伴關係(Public-Private-Partnership, PVP)，因此，日本政府正積極與歐美法規單位聯繫，擬促進國際大廠選擇日本執行第二期、第三期臨床試驗。

 

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 22