【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯｜篇五：EGFR靶向聯合抗血管治療在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的探索——NEJ026和RELAY+研究

撰文專欄：世易醫健

日期2021-04-16

EGFR靶向聯合抗血管治療在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的探索——NEJ026和RELAY+研究

A-
A+

加入收藏

環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——獲得美國臨床腫瘤學會官方授權在大中華區舉辦ASCO Direct China系列會議，並精選其中精華試驗進行發表，本刊將系列報導。

本期看點

來自日本岩手醫科大學的Makoto Maemondo教授以及日本癌研有明醫院的Makoto Nishio教授，為大家分享“ 《國際臨床試驗巡禮》系列之世易醫學匯丨EGFR靶向聯合抗血管治療在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的探索——NEJ026和RELAY+研究”。

專家問答：

法薈(北京)醫療科技有限公司總經理、資深法規事務專家姜雲丹女士帶來的熱點分享：伴隨診斷試劑中國註冊申請要點。

GU泌尿腫瘤系列專欄(一)：

美國杜克大學助理教授、腫瘤內科主治醫生張恬教授分享並回顧2021年ASCO GU泌尿腫瘤會議主題。

《國際臨床試驗巡禮》系列

既往已有基礎研究數據的支持，表明VEGF和EGFR通路是相互關聯的。眾所周知，EGFR突變型腫瘤比EGFR野生型腫瘤更“依賴VEGF”，因此，雙重EGFR/VEGF通路抑制可能是提高EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)療效的有效策略。基於這一前提，2020年第8期ASCO Direct China會議中為我們帶來了探索EGFR靶向聯合抗血管治療在晚期NSCLC作用的兩項臨床研究——NEJ026和RELAY+研究的主要研究者分享。

NEJ026研究

Makoto Maemondo教授
日本岩手醫科大學

首先，來自日本岩手醫科大學的Makoto Maemondo教授為我們介紹了NEJ026研究。他先為我們匯總了迄今為止探討EGFR-TKI單藥或聯合治療用於晚期一線NSCLC的主要研究的得出OS獲益，他特別指出，在FLAURA研究中，亞洲人群對奧希替尼的OS獲益並不如非亞洲人群一樣明顯。

從機制上來講，抗血管藥物主要從以下三個方面對厄洛替尼產生協同的抗腫瘤效應：第一，抑制腫瘤血管生成；第二，通過血管正常化改善厄洛替尼的藥物分佈；第三，減輕免疫抑制，促進免疫效應細胞在腫瘤的浸潤。

NEJ026研究是一項在日本開展的隨機、開放、多中心Ⅲ期臨床試驗，探索了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼對比厄洛替尼單藥在非小細胞肺癌(NSCLC)中的療效。研究納入來自日本69個中心的IIIB-IV期、之前未接受化療的複發性EGFR敏感突變的非鱗狀NSCLC患者，入組患者隨機分配接受厄洛替尼+貝伐珠單抗(BE)或厄洛替尼(E)治療，主要終點是PFS。在2019年Lancet Oncol發表的NEJ026的中期分析中，共計入組了228名患者，最終，意向治療人群中，兩治療組各有112例患者，兩組基線特徵均衡良好。

結果顯示，聯合治療顯著提升PFS。中位隨訪12.4個月時，BE組和E組的中位PFS分別為16.9個月和13.3個月(11.1-15.3)(HR=0.605,95％CI 0.417~0.877;P=0.016)。

在EGFR突變的亞組分析中，聯合治療改善了EGFR L858R突變患者的中位PFS(17.4個月vs 13.7個月)，但在EGFR 外顯子19缺失患者中，兩治療組的中位PFS無顯著差異(16.6個月vs 12.4個月)。

兩組患者的整體緩解率並無顯著差異。BE組和E組分別有81例(72.3%)和74例(66.1%)患者產生客觀緩解ORR(P= 0.31)。聯合治療組和單藥組分別有106例(94.6%)和108例(96.4％)患者實現疾病控制(P= 0.52)。

在不良反應方面，BE組和E組的整體耐受性良好，大部分不良反應屬於輕度。最常見的3~4級不良事件是皮疹。值得注意的是，BE組的高血壓、蛋白尿和間質性肺炎的發生率較E組顯著增高。

而在2020年的ASCO年會中，NEJ026研究公佈了在疾病進展及後續治療中進一步的結果數據。聯合治療組和單藥組的入組時至二線治療後的中位無進展生存期無顯著性差異(28.6月vs 24.3月，p=0.205)，二線治療的方案如下。

最終OS同樣未能觀察到BE組和E組之間有顯著性差異(50.7個月vs 46.2個月，P=0.973)。而且，在二線治療的不同方案之間(是否使用奧希替尼)也未發現聯合治療和單藥對後續使用不同方案的患者OS有明顯影響。

總體來說，NEJ026研究在中期的PFS1分析中達到了主要研究終點，顯示了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼的良好療效和耐受性。然而，在治療進展後二線治療的PFS2分析中未發現顯著性差異，顯示聯合治療對PFS2的獲益要低於PFS1。此外，本研究並未發現聯合治療能改善整體OS，也未能發現預後良好的相關特徵，原因可能與進展後的生存期較長，以及後續開始使用奧希替尼有關。聯合治療與單藥厄洛替尼同樣誘導T790M突變產生耐藥，而且後續使用奧希替尼同樣有效。