今年7月12日，2019抗腫瘤藥高峰論壇於上海浦東召開，全會聚焦腫瘤治療新靶點、新技術，其中，靶向蛋白質水解藥物技術 （PROteolysis TArgeting Chimeria，簡稱PROTAC）成為與會焦點。幾天後，在全球失智症最重要的阿茲海默症國際會議中，美國PROTAC新藥公司Arvinas公布：旗下PROTAC藥物成功清除小鼠腦中95%的致病蛋白（Tau）沉澱。因此，PROTAC成為全球聚焦的新藥之一。

PROTAC技術近年吸引了包括諾華（Novartis）、羅氏（Roche）、輝瑞(Pfizer)、默克(Merck)和葛蘭素史克(GSK)等巨型製藥公司相繼投入，催生了相關生技新銳公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。以Arvinas為例，這間耶魯大學於2013年Spin off成立的公司， 2015年獲得默克藥廠4.34億美元的合作案後，2017與2018年相繼與基因泰克（Genetech）及輝瑞，簽訂6.5億與8.3億美元的合約，今年6月，又與拜爾(Bayer）簽署7.5億美元合作案。

Arvinas之外，C4 Therapeutics也在今年1月獲得百健（Biogen）高達4.15億美元的計畫支持，共同開發治療阿茲海默症和帕金森氏症的PROTAC療法。讓藥界巨頭紛紛手捧現金尋求合作的原因是，PROTAC顛覆過去小分子藥的概念，有別傳統的藥物機制。

PROTAC起源於以色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose於1980年的研究，當時三人發現細胞中一種被稱為泛素（Ubiquitin）的蛋白質修飾，會決定蛋白質走向被降解命運，因此三人於2004年獲得諾貝爾獎殊榮。

耶魯大學Craig Crews與加州理工學院Raymond Deshaies教授，兩人在2001年合成出史上第一個PROTAC藥物（Protac-1）。但由於活性太低而無藥用價值，一直到2012年才迎來真正突破，雷格·克魯斯教授也因此於2013年成立首間PROTAC藥物開發公司-Arvinas。

PROTAC的原理是利用雙靶點小分子藥物，一頭結合目標蛋白，一頭結合E3泛素連接酶（E3 ubiquitin ligase），當兩蛋白藉由小分子藥物拉近彼此距離後，E3泛素連接酶會將目標蛋白接上泛素（ubiquitin）修飾，被泛素化（ubiquitination）的目標蛋白如同收到死刑執行令，會被細胞內的蛋白酶（Protease）辨識並分解成胺基酸。藉由此機制，科學家不須特別尋找能抑制活性位置（Active site）的小分子藥物，只須利用小分子藥物的結合選擇性來去除目標蛋白即可。

今年3月自然科學雜誌《Nature》為此技術發表專文「Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies」，認為PROTAC有機會成為下一輪新藥發展的重磅炸藥。文中統計，目前所有人類蛋白靶點中，抗體與傳統小分子藥物能應對的只占二成，有八成的靶點隱藏在大分子藥物難以到達的胞內，或是活性位置難以篩選出小分子藥物。這些小分子與抗體所鞭長莫及的靶點，過去被稱為無藥靶點（undruggable targets）。只能倚靠新一代的核酸藥物如反義核苷酸(ASOs)、siRNA或基因編輯等方式，從基因層面進行抑制。但在PROTAC技術幫助下，未來小分子藥物有希望能用於治療這些無藥靶點。如果說核酸藥物是能關閉疾病基因的機制，PROTAC就是能關閉疾病蛋白的機制，這也是此技術最大立基點。

雖然PROTAC的技術充滿潛力，但要廣泛應用於各式靶點，仍有諸多問題尚待克服。目前PROTAC的第一個藥物(ARV-110)已於今年5月獲得美國食品和藥物管理局核准進入一期臨床，是由Arvinas公司開發，靶向降解雄激素受體（androgen receptor），治療男性前列腺癌的新藥。該試驗預計將持續約九個月，初步數據有望在今年下半年出爐。Arvinas的另一款新藥（ARV-471）為口服雌激素受體蛋白降解劑，計畫於今年第3季啟動一期臨床實驗。

從1999年PROTAC的概念被首度提出後，經過20年終進入人體臨床試驗。未來幾年，這些先驅藥物的試驗結果至關重要。一旦成功，代表的會是新一類小分子藥物的崛起，牽動全球藥物市場改組，須密切注意。

（本文由鑽石生技投資分析室提供）