2019年11月30日、12月1日，在台灣內科醫學會的「108年會員大會暨學術演講會」中，針對「癌症免疫治療」的最新趨勢進行了探討。美國路易斯威爾大學外科學系免疫治療學部首席講座教授 嚴俊博士、富禾生醫總經理李建謀皆到場，分享了如何透過調節腫瘤免疫微環境和精準醫療等工具，來「助攻」免疫治療。

撰文/吳培安、巫芝岳、李林璦、彭梓涵 攝影/林嘉慶、吳培安

由中央研究院、臺大醫院、臺北醫學大學與圖爾思生物科技共同主辦的年度微生物盛會──第四屆亞洲微生物體趨勢論壇(Asia Microbiome Conference, AMC)，於2020年1月3~4日假中央研究院舉辦，吸引逾400人與會參加。

大會主席臺大醫院吳明賢副院長於致詞中表示，腸道微生物相如今已經成為全世界爭相投入研究的尖端科學，自2008年起，全球許多先進國家紛紛啟動人類腸道菌研究計畫，美國更是投入了超過34億新臺幣做科學研究。

吳明賢表示，腸道微生物相和人體疾病、健康關係密切，包括免疫系統、新陳代謝、情緒、心臟、肝臟和其他器官系統，甚至認知功能和運動表現，可說是精準醫療的重要環節，因此「少了腸道微生物相的精準醫療，就稱不上是精準醫療！」

在為期兩天的議程中，上午時段邀請到4位專題講者，包括：香港中文大學教授于君、臺大醫院副院長吳明賢、長庚大學教授賴信志及中國熱心腸生技研究院執行長藍燦輝；下午時段安排六大主題演講，共邀請了24名產學研界專家，分享近年來漸趨熱門的微生物體研究，如何影響今日的營養學、癌症治療、免疫健康等領域的科研發展。

此外，為呼應腸道微生物相研究進展的定序分析需求，兩家生技公司――騰達行和瑞林生技，也分別在午餐會中介紹其最新定序技術。騰達行最新代理的奈米孔定序技術(Nanopore Sequencing)，是由Oxford Nanopore公司開發，提供多種輕便的可攜式定序儀，有助於實驗更易上手、取得性更高。

瑞林生技則介紹其單分子長片段定序技術(Single-Molecule Long-Read Sequencing)，如何應用在菌相及微生物相的分析上，加速微生物研究。

多家提供實驗室設備的生技公司在現場擺攤向參與論壇的來賓介紹公司產品。

于 君>組成不到0.6%的腸道真菌體 卻與結直腸癌息息相關

活動的首場專題講者，是由長期致力於消化系統腫瘤機制與防治的于君教授打頭陣。她長期致力於消化系統腫瘤機制與防治，但近年來她的研究主題從佔了99.4%腸道微生物體的細菌，轉向佔比更少的腸道真菌體(Fungome)、病毒體(Virome)和古菌體(Archaeome)，是國際腸道微生物尖端級研究者。

于君指出，近年來科學界開始注意到腸道中的真菌體也可能和癌症有關，但因為真菌體在腸道微生物中的佔比不到0.6%，因此在做此議題的科學研究時，必須要有更多的樣本數量、更深度的基因定序，才能捕捉到真菌體的蛛絲馬跡。根據其研究團隊最新發現，不同時期的結直腸癌患者體內的腸道真菌體的組成和豐富度也不同，且某些真菌物種經常一同出現、某些真菌物種和細菌物種則是相互對抗，具有發展成生物指標的潛力。

香港中文大學于君教授致力於消化系統腫瘤機制與防治。

吳明賢>微生物相研究熱！ 2025年上看575億美元大商機

吳明賢副院長於其演講中爬梳了腸道細菌發展的歷史沿革。他表示，微生物體學的快速發展帶來許多新知，也為人類帶來了四大變革與挑戰。第一點，腸道菌與特定疾病或健康狀態關聯的研究很多，但許多都還無法證明因果關係，因此必須積極發展培養菌體、且要精準到菌株(Strain)的技術，才能研究致病機轉；第二是對疾病的理解，從「致病菌」(Pathogen)過渡到「致病態」(Pathobiota)。

第三，人們現在不只關注去除壞菌，也開始注重照顧好菌，醫學界也開始了解某些疾病其實不是因為病菌，而是起因於微生物相缺乏症(Microbiota Insufficiency Syndrome)；第四，微生物學的研究方法越來越多元複雜，泛體學(Panomics)都能成為研究工具，像是將基因體學、蛋白體學、轉錄體學、代謝體學······等多種複雜的方法做整合性研究。

此外，吳明賢表示，根據《Grand View Research》的消化健康市場調查，其市場將從2017年的312億美元，預估成長到2025年的575億美元，其中以保健食品為大宗，但益生菌目前的臨床驗證難度較高，還有一段路要走。

賴信志>次世代益生菌為中草藥機制 提供新解

第三位專題講者是長庚大學教授賴信志，則提供了中草藥如何透過益生菌研究，為臨床轉譯研究提供新解的經典範例。賴信志表示，許多傳統中草藥中的寡醣或多醣體，能夠成為腸內的益生菌利用的益生質(Prebiotics)，而其代謝產物(Postbiotics)就會透過影響宿主的腸道，廣泛的影響患者全身各處。

賴信志指出，應用次世代定序(Next Generation Sequencing, NGS)來深度、有效地鑑定腸內菌成為重要的技術，也催生了「次世代益生菌」的新觀念。目前賴信志的研究團隊已經找到數種會利用中草藥益生質的益生菌，例如進展最快的戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii MTS01)，會利用靈芝和冬蟲夏草的多醣體達到宿主減肥功效。除了肥胖，目前在慢性阻塞性肺病(COPD)、結直腸癌等疾病的臨床前驗證也取得成果，自閉症(ASD)、抗精神疾病和腸病毒感染療效研究則還在合作進行中。

長庚大學賴信志教授的研究團隊發現數種會利用中草藥益生質的益生菌。

藍燦輝>腸道菌科研正進入臨床轉譯時代

藍燦輝為長期關注中國及國際腸內菌科學新知及研究趨勢的知識平台――熱心腸研究院的執行長。他以媒體趨勢觀察的角度指出，過去幾年此領域的熱門關鍵字，集中在腸道菌相與各種健康議題的關聯性，但近年來「小鼠」與「患者」關鍵字的熱度緊追直上，顯示這幾年將是腸道菌相研究，由基礎研究邁向臨床轉譯的關鍵節點。

藍燦輝表示，權威科學期刊《Nature》在2006年以人體微生物為題登出「內幕故事」(Inside Story)後，時隔13年再度於2019年以相同主題刊出，主軸即是美國「國家衛生研究院人類微生物體計畫」(NIH Human Microbiome Project)的研究成果，揭示了以往所不知道的，微生物與糖尿病、炎症性腸病及與生產相關的女性陰道菌的關聯，更凸顯當代正是腸道菌相研究邁向新里程碑的指標性意義。

最後，藍燦輝也指出，科學家和醫師已經從關注腸道菌相本身，更放大到包括這些菌群的腸道本身，並進一步將食品科學、藥學、營養學和中醫藥涵納進來，也是將傳統中醫藥知識國際化的重要變革，預期將會帶來更多的跨學科交叉，並在近年帶來更多顛覆性的發現和應用。

熱心腸研究院藍燦輝執行長指出，未來腸道菌、腸道研究納入食品科學、藥學、營養學、中醫藥等跨學科的整合研究，將會帶來更多顛覆性的發現和應用。

場次一、微生物體開發趨勢
微生物+基因體：NGS檢測病原體、第三代基因定序、牙周病快篩

在首日的「微生物體開發趨勢」主題場次中，邀請了圖爾思生技技術長郭育倫博士、國防醫學院劉正哲副教授、中正大學黃耀廷教授、Pacific 8 Ventures合夥人傅斯誠醫師等專家，從微生物相關檢測技術應用，到投資趨勢等面向進行分享。

隨著基因定序技術的發展，次世代基因定序(NGS)技術應用在臨床上的案例，已多如雨後春筍。其中，「病原總體基因體次世代定序技術」(Metagenomic NGS, mNGS)採用新一代高通量定序技術，能夠快速比較患者樣本中未知的RNA和DNA。

圖爾思生技技術長郭育倫表示，自2014年首篇發表於醫學期刊《The New England Journal of Medicine》的成功案例後，近5年來相關的臨床應用，已有上百個成功病例。

郭育倫指出，傳統的病原體檢測方式通常操作繁瑣、檢驗週期長，且失敗率高、陽性率低(<10%)；若無法檢驗出正確病原體，便可能因錯誤使用抗生素，造成延誤治療。

而基因定序可針對所有潛在病原體檢測，且最快兩天內即能取得檢驗結果，陽性率可達30%~60%，比起因為檢測錯誤而必須反覆檢測與用藥，mNGS更能有效減少醫療資源的浪費。

中正大學資工系教授黃耀廷，於其演講中介紹太平洋生物科學公司(Pacific BioSciences)所開發的第三代定序技術「PacBio sequencing」。他表示，相較於次世代定序是測定短片段的DNA序列，PacBio Sequencing可即時(real-time)測定長片段序列，在檢測病原體物種、抗藥性等方面更有效率。

黃耀廷表示，用於測定細菌等病原體時，PacBio Sequencing準確度不但更高，且甚至連NGS測不出的質體(plasmid)也能分析出，對於要分析可能經由水平基因轉移(Horizontal Gene Transfer)而產生的細菌抗藥性，能帶來很大的幫助。不過由於其樣本需求量大、成本較高，距離實際廣泛運用仍有一段路要走。

國防醫學院生理及生物物理學研究所副教授劉正哲，分享其將基因檢測技術，應用於牙周病快篩試紙的開發成果。他表示，臺灣自1997~2003年間，罹患牙周病的人口增加了20%，且病人年紀逐年降低，對國人健康與健康保險來說都是很大的負擔。

因此，其研究團隊針對牙周病主要致病菌Porphyromunas gingivalis開發出DNA偵測探針，結合酒紅色奈米金做為呈色物質。經多項體外實驗證實，這項牙周病快篩試紙具有相當高的專一性，未來可幫助牙醫師及早控制患者病情，阻止牙周疾病惡化。

Pacific 8 Ventures合夥人傅斯誠醫師，於其演講中針對微生物體(Microbiome)領域應用於藥物的發展提出看法。他認為，雖然近年許多新創公司因應而生，像是應用在感染性疾病檢測、腸道菌相分析等，甚至不少公司正針對能提升癌症病人免疫治療療效的腸道菌進行開發，然而仍不應忽視該領域面臨的諸多挑戰。

例如，因為微生物對人類的影響，與每個人的環境、飲食、生活習慣等都有關係，用於治療疾病時，影響因素相當複雜，因此在作用機制的釐清、臨床試驗上，都仍有些困難待克服。

此外，包括專利的申請、生產與製造部分，也都因為微生物屬於活體而遇到認定困難；如何為醫師、病人到投資人建立正確的市場期望值部分，也是仍待解決的難題。

圖爾思生技技術長郭育倫

中正大學資工系教授黃耀廷

 

國防醫學院生理及生物物理學研究所副教授劉正哲
 

Pacific 8 Ventures合夥人醫師傅斯誠
 

場次二、營養與益生菌
益生菌功效多：促生長發育、改善精神狀態、抗幽門螺旋桿菌

在「營養與益生菌」主題場次中，邀請到臺北醫學大學營養學院副院長謝榮鴻、亞洲精神益生菌權威陽明大學蔡英傑教授、臺灣大學食科所所長潘敏雄教授、葡萄王總經理陳勁初等各界專家，分享目前腸道菌相的最新研究發展與益生菌在產業上的應用。臺北醫學大學營養學院副院長謝榮鴻，說明了腸道微生物與營養對於兒童生長發育的影響。他特別指出，臺灣國小孩童的平均身高連續四年出現負成長，且根據日本近十年的統計，日本11~13歲的男童身高已經超過臺灣。

謝榮鴻接著切入多篇腸道菌與營養學的學術觀點。他表示，無菌鼠(Germ Free Mice)在出生後的體重跟體長都會顯著比正常老鼠低，但在補充特定菌株後，即使是在營養不良的狀態下，也能增加促進發育的類胰島素生長因子(IGF-1)，就算是無法產生IGF-1的無菌鼠，只要為牠補充短鏈脂肪酸，也能讓IGF-1增加、促進骨骼增長，可見腸道菌可能是以其代謝產物(短鏈脂肪酸)來影響生長發育。

陽明大學蔡英傑教授，介紹了精神益生菌目前在帕金森氏症上的最新研究。他表示，益生菌能透過菌－腸－腦軸線(Microbiome-Gut-Brain Axis)影響許多疾病進展，例如憂鬱、妥瑞症、帕金森氏症、自閉症等等。

蔡英傑表示，2016年即有學術研究指出帕金森氏症與腸道菌相的紊亂有關，因此他為人為誘導的帕金森氏症小鼠補充益生菌PS128，發現能改善腦中的多巴胺平衡與血清素含量，且在平衡桿行走測試、旋轉儀測試或步態等行為實驗表現也顯著更好；此外，PS128在搭配深腦刺激或是搭配多巴胺促效劑(DA)進行治療，可以有加成治療的效果。

目前，PS128已取得中台日美歐韓等多國專利，範圍包括菌株及其用於預防或治療憂鬱、腸躁症及功能性腸胃失調等，並在31個國家販售。除了帕金森氏症，PS128也正在進行改善自閉症、妥瑞症、睡眠失調與鐵人三項等臨床試驗。

臺灣大學食科所所長潘敏雄，分享植化素(Phytochemical)在腸道菌相中的研究現況。他說明，植化素為存在於植物中的化學成分，其普遍存在於蔬菜、水果、豆類、全榖類，堅果類、草藥，香料及以植物為基底的酒及茶中。 

他表示，目前研究發現，藤黃科植物山竹(Garcinia indica)果實外殼萃取出的Garcinol、柑橘果皮中的多甲氧基類黃酮(Polymethoxyflavones, PMFs)、烏龍茶的茶多酚等不同的植化素，都在高脂飲食誘導肥胖的試驗中，減少了導致心血管疾病的TMAO (Trimethylamine-N-Oxide)生成，並在BaP/DSS誘導大腸癌之動物模式中亦可減少脂肪堆積，並降低發炎。

潘敏雄進一步指出，Garcinol是藉由增加腸道內的Akkermansia菌，柑橘果皮則是藉由增加Prevotella菌改善肥胖，柑橘果皮亦可以透過增加Akkermansia菌來延緩TMAO生成，進而具有抗肥胖、抗癌與降低心血管疾病的發生等健康功效。

葡萄王總經理陳勁初從商業量產的角度，分享公司研發益生菌與製造的歷程。他指出，目前已商業化的益生菌群，包括乳酸桿菌、比菲德氏菌、乳酸乳球菌、酵母······等，並且已經進行多種功效性驗證，包括胃腸道保健、抗過敏、口腔健康、抗衰老、骨質疏鬆症或體重管理。

其中，有的菌株經試驗證實有益於對抗胃幽門螺旋桿菌。該試驗中，受試者補充益生菌為期8週，並在第10週進行尿素呼氣試驗法，結果顯示，有66%的人連續改善，27%有改善，沒有改善的人只有7%，該產品在2019年的營業額衝到了2億7,000萬新臺幣。

針對該選擇那些益生菌開發成產品的問題，陳勁初表示，首先是要符合食品法規的正面表列，第二為培養難度、離心難度，而且必須要能量產至噸級以上才能成功商化。

臺北醫學大學營養學院副院長謝榮鴻

陽明大學教授蔡英傑

 

臺灣大學食科所所長潘敏雄
 

葡萄王總經理陳勁初
 

場次三、微生物、腫瘤與免疫療法
單細胞定序、體學分析：解開「微生物、腫瘤、免疫治療」三角習題

第二天的「微生物、腫瘤與免疫療法」主題場次中，邀請高雄醫學大學附設醫院王照元副院長、圖爾思生技莊景凱博士、臺灣大學阮雪芬教授、中山醫學大學詹明修副教授，分享微生物最新研究與工具平台。

高雄醫學大學附設醫院副院長王照元，以「開發腸道微生物相平台以引導大腸癌的篩檢及治療」為題分享。他表示，目前已有許多研究證實，微生物會透過細菌毒素、或是影響免疫系統，促進腫瘤的發生。

王照元以結直腸癌為例說明，為了了解微生物在大腸直腸癌形成的角色，王照元團隊在病人檢體收集時，特別加入糞便潛血與核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)兩項風險因子進行分析，發現能提高癌症的辨識率；另外，他們也證實腸道黏膜樣本細菌發育多樣性高於糞便樣本，且菌群資訊更能反映宿主的系統，也進一步推論腸道黏膜上的菌與腸道功能和疾病有更高關聯性。

團隊經過長期的研究，收集許多高品質微生物序列及基因型等分型資料，也進一步利用大數據深度學習的方法，建立高準確度的預測模型，提供臨床基因體快速分析流程與網路分析平台，即時找出與大腸癌相關的微生物相，為後續治療提供策略。

圖爾思生技莊景凱博士介紹單細胞定序在腫瘤學的應用。他表示，目前要了解腫瘤組織訊息，大多是利用組織的整群細胞進行RNA定序；但現在許多研究者開始將研究層次聚焦到單個細胞的RNA表現，以更加精確地掌握腫瘤發展。

莊景凱也在演講中分享由10x Genomics公司推出的Chromium平台，他表示，這是近年來在單細胞RNA定序上最炙手可熱的平台，也在短時間內快速催生了超過300篇有關單細胞轉錄體定序的期刊發表，現在也被運用在免疫學、癌症醫學、幹細胞、神經學及罕見疾病方面的研究。

中山醫學大學副教授詹明修指出，越來越多研究發現：微生物可以「誘導」或「促進」癌症的發展，胰臟癌就是一例。根據流行病學和微生物體分析結果，胰臟癌的發生與牙周病有關；而在健保資料庫中，他的研究團隊也找到胰臟癌與牙周病的關聯性。至於這些病原體如何引起胰臟癌，目前尚待闡明。

於是，詹明修研究團隊利用胰臟癌KRASC12d小鼠模型，研究胰臟癌與牙周病菌Porphyromunas gingivalis的關聯。

他們發現，以雨蛙素 (Caerulein)誘導小鼠急性胰臟發炎後，若在小鼠牙齦塗上此菌，癌化會變得更明顯；此外，詹明修也運用「以夷制夷」的方式，利用兩種益生菌菌株聯合治療，找出成功抑制小鼠胰臟癌的方法，目前還需要更多的臨床驗證和評估。

臺灣大學教授阮雪芬，分享她以系統生物學分析微生物間的交集與腫瘤的關係研究。她表示，現階段在微生物分析上常用16S rRNA進行細菌系統發育和分類鑑定，但要鑑定種別(Species)時就沒有那麼精確，也無法跟生物學功能做連結。此外，她的研究團隊在腫瘤次世代定序進行比對(Mapping)時，也發現許多未知訊號，推論其中可能存在細菌序列，因此設計了一種新穎的分析過程，使用TCGA mi-RNA定序的數據，來比對、排除屬於人類的基因體，讓序列資料更乾淨。

阮雪芬表示，這套系統也能解決16S rRNA的限制，目前他們正將此技術應用在大腸直腸癌的微生物相研究，未來也可以應用到不同類型的癌症。

高雄醫學大學附設醫院副院長王照元

圖爾思生技博士莊景凱

 

中山醫學大學副教授詹明修
 

臺灣大學教授阮雪芬
 

場次四、消化道的代謝與微生物
代謝體學應用多：減肥、氣喘、心血管、婦科疾病

「消化道的代謝與微生物」主題場次中，邀請到林口長庚邱志勇醫師、黃泓淵醫師、臺灣大學陳明汝教授、臺大北護分院吳偉愷醫師等微生物代謝領域專家進行研討。會中專家指出，腸道裡的微生物不但與氣喘、心血管疾病、婦科疾病等有關，甚至可被用於減肥或增重。

林口長庚邱志勇醫師，其專長為兒童氣喘相關研究。他表示，代謝體學不但能用於解釋許多兒童成長時的營養改變，甚至可用於預測許多疾病情形，是微生物學中越來越熱門的領域。

邱志勇團隊透過代謝體學與微生物體學的研究角度切入，發現某些腸道細菌的代謝物與氣喘、塵蟎過敏的相關性。他們比對了有無對塵蟎過敏的兒童的呼吸道、尿液、腸道微生物、糞便檢體，發現除了腸道微生物以外，其他檢體中的微生物相竟都與塵蟎過敏有關，且檢體中部分的微生物代謝物，也和兒童過敏有關係。未來在更進一步確認關聯性背後的因果關係後，期望可以進入臨床應用。

臺大動物科學技術學系教授陳明汝，同時身兼台灣乳酸菌協會理事長，分享了其團隊對乳酸菌用於減肥和增胖的長期研究成果。他們找到了能夠增脂的 Lactobacillus kefiranofaciens M1，以及具有減重效果的Lactobacillus mali APS1兩菌株，能夠在小鼠實驗中讓牠們「增肥」或「減重」。

陳明汝表示，APS1對現代人要用於減重、治療肥胖上相當有潛力，而M1則能用於畜牧業的養殖上；他們的初步研究已證實，餵食豬隻該菌種，能使豬隻增重，甚至讓其肋眼部位的肉變大。

她也指出，雖然目前微生物應用於人體的安全性及法規都仍是挑戰，但樂見下一代的益生菌，能有更突破性的發展。

臺大醫院北護分院胃腸肝膽科吳偉愷醫師，也發表了其研究團隊投入與心血管疾病風險相關的腸道代謝物——氧化三甲胺(TMAO)的相關研究。

他表示，腸道內的部分細菌，在人食用富含肉鹼的紅肉後，會代謝出大量的TMAO，而這種物質目前已知會促進血小板凝結，讓膽固醇容易堆積在血管中，間接促使心肌梗塞的發生。

吳偉愷的團隊透過給健康的受試者服用高劑量肉鹼，發現隨著每個人飲食葷/素不同、人體對肉鹼的反應程度不同，體內TMAO增加的程度也都不同，研究人員也進一步將受試者的腸道菌與TMAO產生的關聯進行比較，做出關聯性的預測模型。未來若能找出這些易產生TMAO的細菌之間基因的關聯性，就能進而發展出抑制這些細菌的藥物，來降低TMAO、減少疾病的發生。

林口長庚生殖內分泌科黃泓淵醫師，則分享了與子宮內膜異位症有關的微生物研究。他的研究團隊分析了患者腸道菌的多樣性、代謝體、微生物表型等項目，結果指出，腸道微生物不但會調節消化道以外人體免疫細胞情形，更會影響女性雌激素的分泌週期。

由於子宮內膜異位是一項病程不可逆、嚴重時或接受藥物治療後，都可能造成不孕的疾病，且全球每10位女性，就可能有1位有此困擾，因此仍有相當大未滿足的醫療需求。黃泓淵表示，未來若使用NGS技術，分析不同病程患者的糞便樣本，就有可能進一步找出與微生物相關的診斷方式和預後因子。

林口長庚醫師邱志勇

臺灣大學動物科學技術學系教授陳明汝

 

臺大醫院北護分院胃腸肝膽科醫師吳偉愷
 

林口長庚生殖內分泌科醫師黃泓淵
 

善用新工具方法 
加速進入轉譯醫學應用 

在活動的尾聲，大會主席吳明賢副院長表示，腸道微生物就像是人類的第二個基因體(Secondary Genome)，很多極富價值的關聯性發現未來都有機會進入轉譯醫學應用。

吳明賢表示，想要將這些研究推入臨床，科學界必須善用新的工具方法。以日本天皇即位的「三神器」比喻，現今腸道微生物研究的三神器就是無菌鼠、培養體和代謝體。

如今，全球政府都在加碼腸道微生物的研究經費，未來也期待我國政府能夠對此領域多加正視，也期望能邀請到政府官員參加論壇與會討論。

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 70