陶秘華為中研院生醫轉譯研究中心研究員，自2019年9月起擔任轉譯醫學專題中心執行長，同時也是中研院台灣人體生物資料庫倫理管理委員會委員、生物醫學科學研究所動物委員會主席、IRB生物醫學研究委員會委員，並為陽明交大臨床醫學研究所兼任教授。
陶秘華專長為病毒和癌症免疫學、病毒和癌症免疫療法、基因治療。新冠肺炎疫情期間，他也領導團隊建立了AAV/hACE-2小鼠病毒攻毒模式，並以此發展新冠病毒次單位蛋白疫苗。

責任編輯/巫芝岳

新冠(COVID-19)疫情出現後，「mRNA疫苗」爆發性的潛力全球有目共睹。

截至2023年10月，全球接種的新冠疫苗數量來到135億劑，其中輝瑞(Pfizer)和BioNTech的BNT162，以及莫德納(Moderna)的mRNA-1273，是接種率最高的兩項疫苗。

這兩項mRNA疫苗的預防效果超越94%，除了開發快速的優勢外，疫苗本身即具有類似「佐劑」(Adjuvant)的增強免疫效果，也是被看重的優點之一。

中研院mRNA GMP設施建置完成 目標週產量100毫克

臺灣的中央研究院團隊，也在2020年12月正式投入mRNA疫苗開發。

整體而言，mRNA疫苗的開發過程難度並不高；在選定目標的mRNA序列後，研究人員會對此序列進行體外轉錄(In Vitro Transcription, IVT)，以T7 RNA聚合酶將其由DNA轉錄為RNA，並在其5´端進行加帽(Cap)反應，最後，將完成的mRNA以脂質奈米微粒(LNP)包覆即可。中研院團隊後續也在動物攻毒實驗中證實，這項mRNA疫苗具有顯著的成效。

除了研發層面外，為了未來遇到其他傳染病大流行時，也能循此經驗快速開發，並至少推進到早期臨床試驗階段，團隊最終決定在國家生技園區建立了mRNA GMP生產設施。

目前，這項設施已建置完成，正在進行系統確效中，即將申請法規單位認證；現階段也可開始提供公司企業一些核酸疫苗產品開發相關的分析服務。

該設施約占100坪空間，目標是能製造出供臨床一期試驗所需的GMP核酸疫苗，目前一批次(Batch)可生產20毫克，未來預計提升至100毫克，並預計可在1週內生產完成。

一劑可納多種抗原！ 廣效流感、RSV、猴痘疫苗研發中

除了取得病原體基因序列後就能快速開發外，mRAN疫苗的多項好處中，能在一劑疫苗中攜帶針對多種病毒變異體的抗原，也是其備受看好的優點。

例如針對季節性流感，mRAN疫苗可望一次編碼多種病毒變異株的抗原，藉此有效預防流感。

去年，賓州大學團隊就成功開發多達20種A、B型流感病毒抗原的mRNA疫苗，研究也發表於期刊《Science》。該疫苗在小鼠和雪貂體內引發高濃度的交叉反應和亞型特異性抗體(Subtype-Specific Antibodies)，且這些抗體對所編碼的20種抗原皆有反應。這種能一劑包含如此多樣抗原的方法，若使用傳統的蛋白質疫苗，幾乎不可能達成。

另外，在開發上困難重重的呼吸道融合病毒(RSV)疫苗，也是mRNA疫苗可望攻克的一項疾病。

莫德納的RSV疫苗mRNA-1345，在臨床三期試驗中顯示，對60歲以上老年人具有超過8成的保護力；莫德納已向美國食品藥物管理局(FDA)提出審查申請，並預計今年可獲得批准。

開發疫苗時，尤其是針對未知病毒所造成的疾病，抗原選擇是很重要的關鍵。例如，在較罕見的傳染病「猴痘」中，莫德納和BNT兩公司，分別在去(2023)年10月和今年3月發表了其mRNA猴痘疫苗的研發成果。

莫德納和BNT皆選擇了2~4種猴痘病毒蛋白質作為抗原，再次展現了mRNA疫苗能產生多樣抗原組合的優勢，兩公司也已在猴隻實驗中初步證實了該疫苗優異的效果。

個人化癌症疫苗 展現一劑帶多樣抗原優勢

除了傳染病領域外，mRNA用於癌症疫苗的潛力，更是受到廣泛的注目。

去年發表於期刊《Nature》的一篇文獻中，美國紀念斯隆凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究團隊，展示了一項個人化胰臟癌mRNA疫苗的臨床一期試驗。

該試驗共納入16名可手術切除的胰臟癌患者，在其術後接受合併治療。受試者首先接受注射一劑PD-L1抗體後，再接種個人化腫瘤疫苗，該疫苗包含2條mRNA，可表現5~20種腫瘤抗原。最終，這項試驗中共有8位產生高強度的腫瘤新抗原特異性T細胞，且有4位病人出現多位點的T細胞反應。

值得注意的是，相較於對照組，這項T細胞反應，可顯著抑制胰臟癌的復發並延長病人的存活期，其中一位發生肝臟轉移的病人，病理切片也證實疫苗所引發的腫瘤新抗原T細胞，同樣能出現在轉移的腫瘤組織裡。

核酸/LNP自帶佐劑活性 靶向特定組織成未來目標

mRNA疫苗的效果之所以卓越，一部分也歸功於其本身具有相似於佐劑的活性。

賓州大學近年的一項研究就證實，用以包裹核酸的LNP，本身即具有佐劑活性，能促進小鼠體內持久的免疫反應，其機轉與帶電的脂質刺激細胞因子IL-6生成有關。

該研究指出，除了以LNP包裹的mRNA疫苗，能達到促進免疫反應的效果外，以「空的」LNP加上蛋白質疫苗作用，也比使用AddaVax佐劑加上蛋白質疫苗的免疫反應更佳，證實LNP本身就有加強免疫的效果。

此外，RNA本身也具有可加強免疫反應的作用，由於細胞內的多種模式識別受體(Pattern Recognition Receptors, PRRs)，在偵測到RNA等核酸訊號時，會引起下游一系列的轉錄反應，進而製造出包括IL-6、TNF等促炎性細胞因子(Proinflammatory Cytokine)，因此，也同樣會產生類似佐劑的效果。

雖然mRNA產品可能產生的副作用(例如注射新冠mRNA疫苗後，發生少數心肌炎案例)，讓許多人抱有疑慮，但其在免疫學上的種種潛力，仍是被看好的。

未來，尤其在基因治療領域，也期望mRNA療法能發展出靶向特定細胞或組織的能力。例如，在LNP上連結抗體，使其能與目標細胞上的特定抗原結合；或是在原先由四種脂質組成的LNP中，加入第五種脂質，透過調整不同的脂質比例，就能讓該LNP靶向肝臟、脾臟或肺部。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 115