這是發生在2021年有關美國FDA核准一項阿茲海默症藥物Aduhelm的事件，這藥物是由享有盛名、在波士頓的生物製藥公司百健(Biogen)和另一家日本公司衛采(Eisai)合作研發的抗體藥物，主要機制以去除大腦中所產生的β-澱粉樣蛋白(β-Amyloid)斑塊，從而減緩和治療阿茲海默症。

作者/欒衍棟 (藥華藥前新藥研發總監)     責任編輯/鄔麗．巴旺

〔阿茲海默症〕

根據2023年統計，因為醫療進步、人口老化的原因，阿茲海默症在美國總共有670萬人，估計到了2060年就會有1,300萬美國人得此疾病。在2023年，阿茲海默症和其他失智症的照顧費用近3,450億美元，預計到2050年，失智症患者的醫療保健、長期照護和臨終關懷費用總額將增加到近1兆美元。

雖然這疾病的影響如此之重，但迄今仍然不清楚疾病的產生原因，因為大多數的病人腦部都會產生一種斑塊，其是由稱為 β-澱粉樣蛋白的蛋白質片段聚集在一起而形成，故一開始，學術研究重點是以這斑塊和疾病的關連為主。

β-澱粉樣蛋白來自神經細胞周圍脂肪膜中一種較大的蛋白質，並有傾向逐漸形成斑塊。這些聚集的小團塊可能會阻斷神經突觸處的細胞間訊號傳導。

在輕度至中度階段，對記憶、思考、和計劃等至關重要的大腦區域，會比早期階段出現更多的斑塊和纏結。結果會導致個人出現記憶或思考上的問題，嚴重程度足以干擾工作或社交生活。也可能會感到許多困惑，例如難以處理金錢、自我表達、和計畫組織的能力。許多阿茲海默症患者是在這些階段首次被診斷出來的。

隨著阿茲海默症的進展，個體可能會經歷性格和行為的變化，並且難以識別朋友和家人。

在晚期阿茲海默症中，大部分大腦皮質都受到嚴重損害。由於廣泛的細胞死亡，大腦急劇萎縮，人們失去了溝通、認識家人和親人以及照顧自己的能力。

醫療進步、人口老化的原因，阿茲海默症在美國總共有670萬人。(圖/ Pexels )

〔治療〕

至2021年此事件之前，有三個小分子藥物能夠些微增進思考能力和減緩認知能力的下降，但對行為改變上並沒有差異。 

一篇開創性的論文指出了阿茲海默症研究的方向

2006年，自然雜誌《Nature》發表了一篇有關阿茲海默症文章，這篇文章至今被引用了3,446次，文獻是由美國雙城市明尼蘇達大學(UMN)的Sylvain Lesné 研究員發表。

Lesné在文中指出，他用老鼠實驗確定了一種稱為Aβ*56 的澱粉樣蛋白斑塊是導致阿茲海默症的原因。故一般想法認為除去這些斑塊會治愈這疾病。

這引發不少藥廠專門在如何去除β-澱粉樣蛋白斑塊下功夫，其中，跑在最前面的以惠氏(Wyeth)藥廠為首，其利用生物科技方法找出有效對抗此斑塊的抗體 bapineuzumab；接著發現注射這抗體後能成功的移除這斑塊。不久後，當惠氏完成了第二期臨床後，輝瑞(Pfizer)就合併了惠氏，當時就有人懷疑其合併的部份原因是和這藥物有關。

可惜，最後因第三期臨床實驗不如預期，病人認知度並未改善，這項目在輝瑞手中也沒能繼續下去。這是第一次的臨床失敗，也埋下了許多專家對這β-澱粉樣蛋白班塊和阿茲海默症的認知能力衰退之間的因果關係，產生了一些的疑慮。

〔事件開始〕

雖然有輝瑞2012年的前車之鑑，百健在2014與日本衛采製藥合作開發阿茲海默症藥物。其策略也是利用抗體技術產生一個名叫aducanumab的抗體來移除這斑塊。

二期臨床

2018年的7月，百健和衛采兩公司發表了他們的二期臨床結果，臨床人數總共納入856名輕度病患進行為期18個月的雙盲實驗，報告指出：在最高劑量下(10 mg/kg biweekly)，有將近81%的患者β-澱粉樣蛋白斑塊已被移除，18個月時臨床認知度下降速度顯著減緩30%。

根據這臨床數據顯示，aducanumab只能減緩認知度下降的速度，顯然沒有到達能治癒並恢復認知能力或者停止認知度下降的一般期望。但這已經達到當時二期臨床所設計的目標。故仍然得到美國食品藥物管理局(FDA)的認可，繼續向三期臨床進行。  

終止第三期臨床試驗 

在毫無預警下，百健和衛采兩公司在2019年3月21日發表了終止第三期臨床試驗的聲明。這停止試驗的決定，是基於第三方獨立數據監測委員會的分析結果。當時，這兩家公司並沒有告知終止試驗真正的原因。

直到3年後 (2022年) ，百健才把這終止的原因發表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》期刊。

當時試驗分為兩組，EMERGE和 ENGAGE，都是隨機、雙盲、加之對照組的全球性試驗，且都是招募有斑塊形成和輕度的認知障礙或輕度失智的早期患者，進行76週試驗。

結果顯示，在EMERGE試驗中aducanumab和對照組比較，達到所訂目標而且是統計上具有意義的。但是在ENGAGE中卻看不到aducanumab優於對照組。也因這一正一負的結果造成試驗終止的主因。 

〔敗部復活〕

百健和衛采兩公司在終止第三期臨床試驗的7個月後，於2019年10月22日發表一項令醫藥界訝異的消息，「百健計劃尋求美國食品藥物管理局(FDA)批准aducanumab作為治療早期阿茲海默症的研究性治療藥物」。這是什麼回事？

原來，當更多的數據出來後，百健經過數據整理發現了如果病患接受足夠高劑量的aducanumab治療，ENGAGE的研究也能得到同EMERGE的研究結果。

這種從停止臨床試驗一下跳到申請藥證的事件，似乎還真沒有過往的例子可以參考。在沒有充分分析完成前，就冒然下定論說明這藥功效未達標，然後再從新的數據中推翻以前的結論找出有功效的證據。

接著去說服醫藥監管單位，並宣稱這藥是有效的。然而，監管單位也接受了如此行徑的說法。

因此，這事件真是很不尋常，且有點讓人匪夷所思。

諮詢委員會審查會議 

一般在決定新藥是否核准之前，FDA都會召開諮詢委員會審查會議(FDA Advisory Committee's Meeting)，其成員皆為在此研究領域專家，其會議結果則為FDA核准的主要參考。

故在一年後 (2020年11月6日)，美國FDA的周邊和中樞神經系統藥物諮詢委員會11個委員對以下問題投了他們對於aducanumab治療阿茲海默症的贊成或反對的意見，大部分的問題是這aducanumab數據是否提供強而有力的證據支持治療阿茲海默症的有效性？

結果大部分皆是投不贊成票，其最後一問題「阿茲海默症病理生理學，將研究aducanumab視為治療阿茲海默症有效性的主要證據是否合理？」其結果更是0票贊成、10 票反對和1 票不確定票。這投票很明顯的看出，委員們還是不同意aducanumab能有效的治療阿茲海默症。

FDA的最後決定

通常FDA有88%機率會遵循諮詢委員會的決議，既然這次諮詢委員會絕大多數投票不同意aducanumab對治療阿茲海默症是有效的，所以，這件aducanumab核准案，事前大家都不看好。

想不到，FDA在2021年6月7日出了個公告，主要是說：「美國FDA批准 aducanumab 商品名：Aduhelm用於治療阿茲海默症，Aduhelm 透過加速審批途徑獲得批准。」

公告一出來，百健一下從敗部復活，股票也從6月4日的270美元跳到6月10日的395美元，增加了 44%，市值共增加相當於新臺幣0.5兆元，非常驚人。

為何這次FDA獨排眾議，自行通過呢？這就要談到FDA本身對於醫療藥品國人健康的基本任務。這次FDA同意Aduhelm上市，是基於在無藥可用的狀態下，Aduhelm至少可以延緩疾病的惡化以待其它新藥的問世，這是對病人的福祉著想，和諮詢委員的純學理出發點是不一樣的。 

FDA不顧諮詢委員會反對，仍加速批准Aduhelm。此為示意圖(圖/ Freepik )

諮詢委員會的反應 

如前文所提，在諮詢委員會最後對於aducanumab是否能有效的治療阿茲海默症的決定是10票反對，1票不確定。所以，當FDA公告核准上市後，整個委員會就炸了鍋，5天之內就有三位委員提出辭去諮詢委員會以示抗議，並且發表反對意見。

其中，哈佛大學的醫學教授Dr. Aaron Kesselheim說，「在我記憶中，這可能是FDA做出的最糟糕的批准決定」。美國神經病學會執行委員會也告訴其成員醫生，「根據臨床證據，Aduhelm 此時不應該獲得批准」。

風波持續擴大

一個重大事件的發生絕對不會是單一事件，總有其它的因素加入使之複雜並惡化。此事件也是一樣。學術界一開始和FDA如果只有理念不同，經過積極溝通理應沒問題，可是就在這時侯，另一件大家更不樂見之事就爆開了。

在FDA核准之前，就有團體公開認為藥價不應太貴，最多應在每年一病人低於10,000美元。但到了核准那天，百健就聲明了藥價訂在56,000美元，這和一般分析師預測的10,000~25,000美元，價格有很大的差異。

這高價可想而知，對於保險公司以及消費者團體有多大的壓力與震撼。於是，克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)和西奈山(The Mount Sinai Hospital)等主要醫療中心宣布他們不會使用Aduhelm，後又有20多家的保險公司包含Excellus、Blue Cross Blue Shield、Highmark也宣稱不會給付Aduhelm的醫藥費。

最後流言也出來了，認為FDA和百健公司過從甚密，超出了官員和私人藥廠的分界，這引起了消費者權益團體指控雙方合作的問題，並要求政府稽查人員(Inspector General)進行調查，完美的風暴已經形成，FDA立即開始了內部調查，這事件也驚動了參議院，而眾議院也開始了長達18個月的調查。

眾議院調查及調查報告

早在6月底，兩個眾議院委員會對Aduhelm的批准和定價展開了調查。眾議院在調查的聲明中表示，「儘管對該藥物的臨床益處存在疑問，但我們對百健的阿茲海默症新藥Aduhelm的高昂價格及其批准程序感到嚴重擔憂。」這次調查由眾議院下面的監督與改革委員會以及能源和商業委員會負責。

眾議院經過8個月調查後：在2022年12月1日眾議院調查兩個委員會發表了報告，其標題是〈Aduhelm批准的高昂代價：對FDA的非常規審查流程和百健積極的上市計劃的調查〉。

其中，有七大發現，這七項前四項是針對FDA，其中包括FDA與百健有不尋常的互動，聯合簡報文件上的不當合作，修正審批途徑從傳統審批至加速審批的合理化，沒有實質的臨床數據但仍然用廣泛標籤適應症。剩下來的三項是針對百健不合理的藥價，增加醫療保險的支出，只為了公司創下營收紀錄不管對醫療保健系統的影響。

鑑於這些發現，委員會建議FDA立即採取三項行動，幫助恢復美國人民對該機構(FDA)流程和藥品安全保證的信任及功效：

    ⑴    確保FDA與藥物申辦者的所有實質互動都是適當的紀錄下來；

    ⑵    制定FDA藥物申辦者聯合簡報文件的規範，

    ⑶    更新有關阿茲海默症藥物的新產品開發和審查的藥業遵行指南。

最後委員會結論，美國人民依靠FDA來確保他們服用的藥物的安全性和有效性。

受阿茲海默症影響的患者和家庭數量將會繼續增加，FDA和製藥公司遵守既定規則至關重要，程序並以贏得公眾信任所需的透明度行事。

委員會敦促FDA、百健和其他尋求開發治療阿茲海默症和其他疾病方法的藥廠遵循既定的指導規範，提供藥品審查流程和藥品定價透明度，確保未來民眾對藥品審批的信任。

〔總結〕

美國FDA從1938年成立至今已有85年的歷史，對於新藥的審查已有既定的程序及嚴格的把關，其實事求是、與時俱進的精神，是世界各國的藥物審查機構奉為圭臬，如有人經歷過FDA新藥的審查過程，對其嚴謹的態度，一絲不苟追查到底的精神必定印象深刻。

雖然FDA負有盛名，但這次對於阿茲海默症藥物Aduhelm審查過程的瑕疵，學術界首先發難，然後醫療與健保跟之而上，反對這次的審查結果及不合理的高價，民間消費團體對此事也促使內部調查，FDA面對這些反對聲浪不得不要求第三者調查，最後參眾兩院成立調查委員會進入深入調查。

事件最後的結果是，FDA行事更加嚴謹、程序公開透明，人民及醫藥界也重拾對政府及FDA的信心，這是政府及民間處理公眾事物的完美展現。

至於β-澱粉樣蛋白斑塊是否為失智症的主因，從百健的Aduhelm和隨後被核准的另一抗體Leqembi臨床功效數據來看，這斑塊似乎並非阿茲海默症的主因，它可能也是阿茲海默症的症狀之一。

但因為β-澱粉樣蛋白斑塊可能會阻斷神經突觸處的細胞間訊號傳導，會使失智稍加惡化，這也是為何移除了β-澱粉樣蛋白斑塊，只能減緩惡化速度而不能停止或改進失智狀況。

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 115