「第七屆亞洲微生物體趨勢論壇」今年1月7日，於中研院人文社會科學館盛大舉行，共有10位美、日、韓、臺微生物體領域專家，在會中分享各自專長的微生物體研究。從新冠、癌症、阿茲海默症、慢性病等臨床醫學，至微生物演化、以AI演算法預測微生物生態系變化等，從微觀到巨觀，微生物的多元應用市場開啟大門。

撰文/巫芝岳、李林璦、彭梓涵、劉馨香    攝影/羅翊方

1月7日，圖爾思生技攜手中央研究院、臺大醫院舉辦「第七屆亞洲微生物體趨勢論壇」。隨著新冠疫情趨緩逐漸解封，今年多位國際級微生物研究大師親臨演講，包括地球微生物體計畫(Earth Microbiome Project)與美國人腸道微生物計劃(American Gut Project)的共同主持人、加州大學聖地牙哥分校(UCSD)教授Rob Knight、香港中文大學教授于君等。

另外，包括臺大醫院院長吳明賢在內的國內微生物學者，也在會中展現了各自多元領域的微生物相關研究，從臨床醫學至AI演算法、微生物演化等，顯見人類對微生物的了解與應用正蓬勃發展。

Rob Knight »萬能微生物體！可追蹤新冠、診斷癌症、影響阿茲海默症

Rob Knight指出，人類擁有約2萬個基因，但人體內的微生物基因體高達200萬至2000萬，我們常忽略了佔人體內的99%的微生物基因體；在地球微生物體計畫、美國人腸道微生物計畫以及讓公民科學家一同參與腸道微生物計畫The Mi-crosetta Initiative等計畫的推動之下，目前已經收到數百萬樣本，下一步將繪製出人類飲食和腸道微生物體的圖譜。

Rob Knight聯合杜克大學、加州理工學院啟動阿茲海默症腸道微生物體計畫(AGMP)，希望探索腦腸軸線的機制，並建構阿茲海默症與微生物交互作用圖譜、微生物代謝體數據庫，也將研究麥得飲食(Mediterranean-DASH Diet Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND)介入對於大腦健康與認知功能的影響；以及生酮低碳水化合物飲食和低脂飲食對於輕度認知障礙的影響。

Rob Knight也表示，在新冠疫情期間，他測試校園中廢水的微生物，可提早檢測到85%的新冠確診患者。除追蹤新冠外，Rob Knight還利用線上癌症基因體圖譜(TCGA)資料庫，進行首次以AI分析血液中微生物DNA/RNA序列來鑑別癌症的大規模系統性研究，發現不僅細菌和病毒，甚至真菌也可作為診斷癌症的生物標記(Biomarker)。

Rob Knight指出，在TCGA線上資料庫中，共計有33種癌症、來自1.1萬名患者的樣本，包括來自原發/復發/轉移腫瘤、鄰近正常組織和血液中，樣本所含有的DNA和RNA序列，並運用AI演算法分辨不同種類、不同期別的癌症，以及正常組織和腫瘤的差異。

 結果發現，在分辨無罹癌者和罹癌者的測試中，AI模組成功識別出89.8%的前列腺癌患者、88%的肺癌患者、80%的黑色素瘤患者，其整體正確診斷率約為71%；接著甚至發現透過微生物的游離DNA (Cell-Free DNA, cfDNA)進行癌症診斷，比運用人體細胞的游離DNA進行癌症診斷還要準確。

加州大學聖地牙哥分校教授Rob Knight啟動阿茲海默症腸道微生物體計畫(AGMP)，希望探索腦腸軸線的機制，並建構阿茲海默症與微生物交互作用圖譜、微生物代謝體數據庫。

于君»解析大腸癌與微生物體 非侵入性早期檢測已上市

于君表示，大腸癌(CRC)患者和健康人的腸道微生物體有顯著差異，而且大腸癌患者的糞便，透過糞便移植(FMT)給小鼠會促進大腸癌發展。 

其中，研究發現厭氧消化鏈球菌(P. anaerobius)、具核梭桿菌(F. nucleatum)、脆弱擬桿菌(B. fragilis)、微小微單胞菌(P. micra)等細菌確實有致癌作用。

細究其機制，厭氧消化鏈球菌的表面蛋白會貼附在宿主上皮細胞的表面受體，活化PI3K-Akt訊號途徑，使細胞分泌促發炎細胞因子，促進上皮細胞增殖，以及產生抑制免疫反應的腫瘤微環境。

此外，研究也發現，微生物體和宿主癌組織的遺傳型態有交互作用。當同一個腫瘤的不同切片位點，其KRAS基因突變、微衛星不穩定性(Microsatellite Insta-Bility, MSI)不同時，微生物體的組成也會不同；而微生物體也會影響宿主DNA的表觀遺傳修飾，例如使抑癌基因的啟動子甲基化。

那有什麼因素會影響腸道微生物體呢？于君指出，其團隊發現，高脂飲食和吸煙都會導致腸道微生物體和腸道代謝變得不健康，造成腸黏膜屏障損傷，是會增加大腸癌風險的因素。

在臨床應用方面，于君發現有些細菌可透過增加IFN-γ+ CD8+ T細胞，來增加免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體)的療效，有些細菌則是透過分泌具有功能性的蛋白質，而達到保護腸道、抑制癌症的效果。

于君分享，微生物體也可能影響某些藥物的作用，像是球形芽孢桿菌(L. sphaericus)會顯著降解阿斯匹靈，導致藥效降低，微生物體應成為用藥的考量之一。

最後，于君表示，團隊也找出可作為大腸癌生物標記的微生物體「M3」，並將該項成果獨家授權給香港生技公司GenieBiome (精進微生物科技)，開發成可偵測到小瘜肉的非入侵性早期大腸癌風險檢測，已在香港上市。

香港中文大學教授于君團隊找出可作為大腸癌生物標記的微生物體「M3」，並獨家授權給香港生技公司GenieBiome，開發成非入侵性早期大腸癌風險檢測，已在香港上市。

吳明賢»運動、營養補充、手術改變腸道菌相！ 臺大團隊揪特定菌種可望治NASH

吳明賢團隊針對非酒精性脂肪肝炎(NASH)進行以微生物為基礎的療法研發，該研究針對連結腸道與肝臟的「腸-肝軸」(Gut-Liver Axis)進行。

臺大團隊的這項研究，共涉及減肥外科手術(Bariatric Surgery)、營養補充，以及運動，在多項小鼠實驗中，也找出與該三項治療方式相關的腸道菌變化，未來，可望將這些特定菌種作為生物標記或開發成療法。

在減肥外科手術中，其團隊不但證實手術能改善代謝症候群和NAFLD的嚴重度外，透過讓菌群人源化(HMA)小鼠接受這些手術後患者的腸道菌移植(FMT)，也會發現，其腸道菌相和功能都發生了顯著變化，包括血糖和脂肪濃度都會降低。

在營養補充部分，臺大團隊在讓小鼠服用生薑油(Ginger Oil)和大豆發酵萃取物(Fermented Soybean Extract) LT-17後，其腸道菌會發生變化，且可能有改善NASH的效果。

吳明賢表示，其發現生薑油具有能降低脂肪累積、氧化壓力、肝臟發炎、抑制NLRP3發炎體(NLRP3 inflammasome)、調節LPS-TLR4/NFκB分子路徑的效果；而LT-17目前也正在進行臨床試驗中。

臺大團隊也研究了運動是否可改善NASH小鼠病情，並發現相較於阻力運動(Resistance Training)，有氧運動對改善疾病、腸道微生態失調(Gut Dysbiosis)更為有效。在鑑定出多項運動後小鼠體內會增加的腸道菌後，他們也正在進一步研究，以運動加上這些腸道菌的補充，是否能改善病情。

該團隊所分析出數種可能對NASH治療有益的菌種，包括：Akkermansia mucini-phia、parabacteroides merdae等。

臺大醫院院長吳明賢團隊針對連結腸道與肝臟的「腸-肝軸」(Gut-Liver Axis)進行研究，運用減肥外科手術、營養補充，以及運動，在多項小鼠實驗中驗證可透過改變腸道微生物進而改善NASH。

傅靜遠»荷蘭16萬人微生物體計畫 大數據解特定菌種與健康、環境關聯

荷蘭微生物體計畫(Dutch Microbiome Project)創始人傅靜遠，以連線方式分享了其參與大規模的人類腸道菌叢研究。

「LifeLine」這項世代研究(Cohort Studie)計畫，共有16.7萬名參與者(10%為荷蘭北方族群)，每五年接受一次健康數據(包括血液、尿液、糞便、毛髮等)的採集，連續追蹤30年；為瞭解遺傳相關資訊，這些參與者也涵蓋2,756個家庭。

目前，LifeLine子計畫「LifeLines-DEEP」的大數據分析，已能初步指出腸道中的哪些菌種可能與環境因素相關，如空氣污染、飲食習慣、身邊是否有寵物等，甚至包括社經地位等社會因素也能從中歸納而出。

而受試者若患有癌症、腸胃疾病、精神疾病或皮膚疾病、氣喘等，亦能歸納出某些菌種較多，藉此指出在健康人體內，哪些腸道菌的量應較多。該結果已在2022年發表於期刊《Nature》。

傅靜遠表示，這項涉及微生物的結構多樣性(Microbial Structural Variations)、單核苷酸多型性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)、以及微生物基因出現與消失的研究，經機器學習分析長時間的數據下也發現，某些菌相具有一定程度的「穩定性」，不容易隨時間而改變，但某些則可能隨時間劇烈變化。

另外，他們也從中鑑定出許多微生物亞種(Sub-Species)，這些亞種的基因略有不同，對人體可能都有不同的生理影響。

傅靜遠表示，這些微生物的多樣性，以及人體針對細菌產生抗原(Bacteria-Derived Antigen)所產生的免疫反應，都可能因宿主的基因不同而有所差異；要了解這些詳細差異，仍有待整合更多數據分析。

荷蘭微生物體計畫創始人傅靜遠，分享大規模人類腸道菌叢研究「LifeLine」的成果，透過大數據分析，已能指出腸道中哪些菌種可能與環境因素相關，甚至包括社經地位等社會因素也能從中歸納而出。

楊燿榮»雙歧桿菌、乳酸桿菌表現 可為嬰兒腸絞痛、異位性皮膚癌生物標記

成大醫院楊燿榮醫師首先分享其研究嬰兒腸道微生物菌群對兒童健康的影響，他表示，腸道微生物的紊亂會導致免疫、代謝和胃腸道疾病，而母親分娩和嬰兒出生後的餵哺方式，對於腸道菌早期的發育，以至未來兒童或成人期的健康有許多關聯。

他也舉了兩項已被證實因腸道菌失調而造成兒童不適的疾病，包括嬰兒腹絞痛(Infantile Colic, IC)與異位性皮膚炎(Atopic Dermatitis, AD)。

他表示目前研究數據顯示，出生4-8周的嬰兒，其糞便中雙歧桿菌(B. longum)和乳酸桿菌(L. gasseri)豐富度會到最高峰，但隨著成長其表現會逐漸變少。而這兩種菌的變化也與IC、AD疾病有關。

在IC的研究中也發現，由母親親餵嬰兒，嬰兒糞便中雙歧桿菌和乳酸桿菌的定植(Colonization)表現越高，哭鬧次數越少，而使用配方奶餵養的嬰兒，雖然雙歧桿菌和乳酸桿菌的表現與親餵無異，但其有腹絞痛、糞便中有氨與大腸桿菌豐富度較高的情況。

在AD研究上，他表示，雖然造成該疾病的成因複雜，包含遺傳、免疫反應，但研究也發現，皮膚微生物菌相與腸道菌相如：雙歧桿菌和乳酸桿菌的失調，可能是造成異位皮膚炎疾病進展惡化的原因之一。他認為，雙歧桿菌和乳酸桿菌的表現，可作為嬰兒IC和AD預防與治療生物標記。

成大醫院楊燿榮醫師的研究顯示，嬰兒出生4-8周時，糞便中雙歧桿菌和乳酸桿菌豐富度到最高峰，而這兩種菌的變化也與IC、AD疾病有關。

阮雪芬» sRNA定序數據 建立癌症微環境相關微生物表現圖譜

臺灣大學教授阮雪芬，於線上分享其建立的癌症相關微生物體表現圖譜，他表示，目前研究已證實微生物與癌症疾病有關，但目前大多數的研究都集中在腸道微生物體研究，對於參與腫瘤微環境調控的微生物仍不清楚。

阮雪芬說，雖然先前許多研究已從癌症基因體圖譜(TCGA)中利用RNA定序、全基因體定序(WGS)和全外顯子定序(WXS)方式，找到微生物的表現，但目前缺少參與細菌與細菌感染疾病中，扮演調轉錄或調節作用的小片段RNA (sRNA)定序數據。

因此，他與團隊開發一種新的分析方法，使用大腸癌組織樣本的sRNA定序數據，對腫瘤與微環境的微生物菌相進行分析，他表示，其研究中觀察到使用sRNA定序的方式與使用16S rDNA定序結果相似。

接著，他們又從涵蓋 32種癌症類型、10362個樣本(9,709名患者)中，鑑定出 1617屬、303科、126目、56綱和47門的微生物，並將細菌的多樣性、與臨床相關、以及細菌與人類基因的網絡與相關生物學功能訊息等，整合建立了BIC (Bacteria in Cancer)數據庫，目前，也發表在期刊上供大家使用。

臺灣大學教授阮雪芬團隊開發一種新的分析方法，使用大腸癌組織樣本的sRNA定序數據，對腫瘤與微環境的微生物菌相進行分析，發現其與使用16S rDNA定序結果相似。

吳偉愷»大蒜素、蔬食 降微生物代謝物防心血管疾病

臺大醫院北護分院腸胃科主治醫師吳偉愷致力腸道菌與心血管疾病研究，他表示，研究已證實腸道微生物菌產生的代謝物例如氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxide, TMAO)，會增加糖尿病與心血管疾病風險，甚至促進抗腫瘤免疫力。

因此，吳偉愷開發口服肉鹼耐量試驗(OCCT)，以量化腸道微生物群產生TMAO的能力，曾發表在醫學頂尖期刊《Gut》。OCCT除了可作為「個人化精準飲食」建議，也進一步作為篩選使人體三甲胺(TMA)/TMAO形成的關鍵腸道微生物工具。 

吳偉愷進一步從本草綱目記載中能調整腸道的大蒜，磨碎提取大蒜素或是透過以蔬食為基礎飲食控制，抑制TMA/TMAO的形成，來緩解動脈粥樣硬化。

臺大醫院北護分院腸胃科主治醫師吳偉愷開發了口服肉鹼耐量試驗(OCCT)，能量化腸道微生物群產生TMAO的能力，可作為「個人化精準飲食」建議。

黃介辰»從微生物探生命起源 外星殖民有望!?

中興大學生命科學院院長黃介辰分享，生命的起源為何，一直分為兩派理論，其一是，主張生物體只能來源於先存的另一個生命的生源說(Biogenesis)，另一個則是，生命是起源於非生命物質的無生源說(Abiogenesis)；為了瞭解如何運用地球上有限的資源在外太空中的其他星球殖民，便展開了研究。

黃介辰指出，首先，建構生命的第一步應涉及羧基化作用(Carboxylation)，因此，將研究重點放在研究生物代謝網絡中反向三羧酸循環(Reverse TCA cycle)的機制。

研究發現，反向三羧酸循環中的α-酮戊二酸氧化還原酶(α-Ketoglutarate Oxidoreductase, KOR)，在大腸桿菌產生固碳循環的四步反應中扮演關鍵酵素，可以改變大腸桿菌的營養模式(Trophic-Mode)。

黃介辰表示，研究也發現，大腸桿菌的KOR可以將二氧化碳作為唯一的碳源維生，並運用氫作為電子提供者。

在文獻中也發現，將KOR給予年老小鼠可以延長其壽命。最後，黃介辰笑道，若攜帶大腸桿菌的KOR到外星球可能可以作為細胞工廠，產生生存所需的有機化合物。

中興大學生命科學院院長黃介辰研究發現，大腸桿菌的KOR可以將二氧化碳作為唯一的碳源維生，並運用氫作為電子提供者。因此，若攜帶大腸桿菌的KOR到外星球可能可以作為細胞工廠，產生生存所需的有機化合物。

謝志豪»創新演算法精準預測複雜微生物菌叢互動

臺灣大學海洋研究所特聘教授謝志豪，接著分享了其如何運用數學演算法，進行大規模物種間互動的預測，該演算法尤其適用於複雜的微生物體研究。

謝志豪表示，由於在自然環境中，物種間的互動並非恆定不變，且例如在同時培養兩物種時，某些互動模式並不易被量測，在更大規模的生態系中，物種、環境變因數量極多等原因，要以人為方式重建自然中的互動網絡是十分困難的。

因此，運用「狀態空間重建」(State Space Reconstruction)的數學方法為基礎，包括收斂交叉映射(Convergent Cross Mapping)等方式進行向量分析，謝志豪團隊進而創建出一項演算法模型，能夠使用在不同時間點觀察到的數據(如物種組成)，建構出上百個物種間，隨時間變化的互動網絡「Multiview Distance Regularized S-map (MDR S-map)」。

該演算法模型，能詳細計算物種間的互動力(Interaction Strength)、網路拓撲(Network Topology, 由許多節點組成的網絡)、網路穩定性(Network Stability)等。

臺灣大學海洋研究所特聘教授謝志豪創建出一項演算法模型，能夠使用在不同時間點觀察到的數據，建構出上百個物種間，隨時間變化的互動網絡「MDR S-map」。

蔡怡陞»臺灣野生釀酒酵母多樣性 與中國並列第一高！

中央研究研究員蔡怡陞表示，人類利用釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)釀酒已有上千年的歷史，該酵母菌也在近代成為生命科學研究的模式生物而被充分研究。然而，除了少數被人類馴化的菌株(Strain)，我們對其他野外的釀酒酵母菌們所知甚少。

因此，蔡怡陞團隊跋山涉水在臺灣的闊葉林廣泛地採樣，包括採集樹皮、樹枝、樹葉、果實和土壤等，經處理後浸入特製培養液培養，以進行進一步分析。

蔡怡陞表示，從樣本成功分離出釀酒酵母菌的比例算高，顯示釀酒酵母菌其實廣泛存在於臺灣森林，不過，透過總體基因體學(Metagenomic)研究發現，其豐富度極低，在一個樣本中大約只佔所有微生物的十萬分之一。

蔡怡陞建立出121個臺灣釀酒酵母菌菌株的全基因體定序，並擺進世界各地的野生釀酒酵母菌菌株的演化樹中。

結果發現，臺灣的釀酒酵母菌們，可分別歸類到6個廣泛分布於亞洲的譜系(lineages)，還有3個臺灣特有的譜系，多樣性與中國並列世界第一高！

中央研究研究員蔡怡陞團隊建立出121個臺灣釀酒酵母菌菌株的全基因體定序，並擺進世界各地的野生釀酒酵母菌菌株的演化樹中，發現臺灣的釀酒酵母菌們多樣性與中國並列世界第一高！

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 103