國立陽明大學與臺北榮民總醫院共同舉辦的第二屆聯合研發成果發表媒合會，由科技部、教育部、經濟部中小企業處及國軍退除役官兵輔導委員會指導，於11月12日假陽明大學活動中心舉辦，多項研發進入臨床應用正落地，除展現臺灣生醫研究能量外，也期盼讓更多廠商看見榮陽攜手誕生的成果，加速產學鏈結與合作。

媒合會首先由陽明大學副校長康照洲致詞，他表示，此次榮陽共同舉辦的成果發表會，展現了陽明大學在基礎研究上的量能。陽明大學在研究經費的投入上突破9億，加上科技部、產學計畫等經費補助，總和在高達10億以上的研究經費挹注下，釀成豐碩的成果。

康照洲說，「若把陽明大學當作公司看，就如同有非常多的產品線，從藥物、醫材到平台的建立都十分先進，是非常值得投資的，也期盼廠商能對榮陽有更多的合作投資。」
 

癌症藥物開發新方向

⊕ 對付頭頸癌藥物抗藥性新靶點

陽明大學副校長楊慕華分享找到用於對抗具抗藥性癌症之組合物之方法，他表示，在臺灣因為菸、酒、檳榔的氾濫，頭頸癌為男性第四大癌症，目前頭頸癌治療方式有手術切除、放射線治療、化學治療、標靶治療或合併採用上述療法。

針對晚期頭頸部癌，其主要治療方式為使用靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單株抗體– Cetuximab (商品名Erbitux，爾必得舒)來合併化學治療。

楊慕華在患者中發現，以Cetuximab治療頭頸部癌患者，一開始大約對4成以上的患者有效，治療約3-6個月後會漸漸產生抗藥性，就要轉移到下一線治療。

楊慕華建立了抗藥性細胞株及動物模型，並從中發現，在產生抗藥性時，轉錄因子Snail會去誘導淋巴毒素β (LTβ)的產生，並在HNSCC抗藥細胞株中過度表達並與甲基化的EGFR相互作用，促進了EGFR自體磷酸化，讓其下游訊號傳遞活化，導致細胞容易增生，轉移及不易凋亡。

楊慕華接著從結構生物學的角度切入，找出可能與EGFR交互作用的LTβ-Strand，並設計合成胜肽(Peptide 9)，可以干擾破壞EGFR與LTβ相互作用，達到抑制Cetuximab抗藥性的路徑並抑制腫瘤細胞生長。結果證實，在頭頸癌中驅動基因突變產生Cetuximab抗藥性的獨立機制，合成胜肽(Peptide 9) 可以有效的干擾破壞EGFR-LTβ相互作用逆轉Cetuximab抗藥性。未來有望進一步開發成新型抗癌藥物。該合成胜肽已獲得臺灣及美國專利。

⊕    新型奈米藥物載體 增進抗癌藥效果
陽明大學藥學系教授林宥欣針對「標靶性奈米藥物載體」進行了成果發表，其研究團隊利用高分子技術製作生物相容性高的奈米載體，開發了用於治療胃潰瘍、胃癌、以及前列腺癌等疾病的藥物。
動物模型實驗也證實，該載體可承載抗生素、茶多酚等多種大、小分子藥物，能保護藥物在經口服後，免於被胃酸破壞。此外，載體也可同時承載水溶性和脂溶性藥物，利用藥物協同效應達到更卓越的療效。
如該載體用於承載抗胃癌藥物上，能有效黏附在胃壁上，達到標靶癌細胞的效果，藥物承載率達5至6成，有望開發成為胃癌的新型口服藥物。
除了口服外，研究團隊也打造了使用玻尿酸為材質，以靜脈注射給藥的標靶藥物載體，此載體在血液中穩定性高、可增進藥物標靶癌細胞CD44蛋白質，經動物實驗證實可有效縮小老鼠前列腺癌腫瘤的大小。
除了用在藥物外，這項載體在開發保健食品上也深具潛力，例如動物研究已證實搭載降血糖物質，可以穩定控制服用高脂飲食老鼠的血糖值；若用來包覆益生菌，能達到減少細菌被消化液破壞的效果。

⊕    誘餌多肽標靶治療 攻克兩項難治癌症
臺北榮總醫學研究部高級助理研究員王夢蓮，則分享其在邱士華部主任研究團隊中的最新研究成果。她表示，研究團隊利用誘餌多肽(Decoy Peptides)來干擾細胞內MSI1-AGO2的結合，能夠抑制多型性膠質母細胞瘤(GBM)的生長。
GBM是所有腦癌中最為惡性的一種，不容易早期發現，也不容易根治。目前，GBM只能透過手術切除、放療和化療治療，但手術切除有癌細胞擴散和邊緣不明顯的限制，切除後容易復發，放化療也沒辦法有效延長患者的整體存活率，因此，仍需要有效的標靶療法。
王夢蓮表示，研究團隊首先發現，如果阻止GBM細胞核內的MSI1蛋白跑到細胞質，可以大大抑制腫瘤的生長，是非常具有潛力的標靶；不過，因為MSI1是常表現於神經性幹細胞的重要蛋白質，如果直接將其作為治療標靶可能會影響細胞的正常功能，因此將標靶轉向成與MSI1結合的蛋白AGO2。
研究團隊分析了AGO2蛋白的序列結構，設計出能夠與之結合的誘餌多肽，藉以和MSI1的結合位競爭，進而阻止MSI1與AGO2的結合。這樣的標靶治療構想已經在移植人類GBM的異體嫁接(xenograft)小鼠實驗中有效縮小腫瘤體積，且甚至在癌中之王–胰臟癌的治療上也有顯著效果，有望成為未來治療這兩類難治癌症的新標靶療法。

智慧運算、大數據分析配合臨床應用

⊕ 「愛家小藥師」app 居家用藥有保障

國立陽明大學家庭醫學科/臺北榮總家庭醫學部副教授陳育群醫師，分享以手機辨識裝置和app，提升居家長照、居家用藥安全的「愛家小藥師」的整合系統，該app將很快正式上線，期待能協助解決臨床照護環境裡，中高齡患者的日常需求。

他表示，藥物辨識是長久以來非常被忽視的重要長照需求，「愛家小藥師」系統經過3年開發，透過整合高畫質藥物影像資料庫、雲端藥物辨識API和藥物加值資料庫，推出僅需手機搭配照相裝置MedBox，就能完成辨識、整合、衛教，創新地提供用藥安全解方。

此外，這套系統還有包括印尼語、越南語、馬來語的操作介面，讓外籍看護也能善加利用。

陳育群指出，現在，資料庫已經內建18,025種健保醫藥資訊、8,000多張藥物影像，辨識準確度已經從過去的20%提升到95%，可精準的辨別出400種居家常用藥物，已獲得臺灣專利。

目前，全臺估計有26萬名長照長者、90萬名居家訪視、多達700個居家護理所，市場應用規模廣泛。現在已經與陽明大學醫務管理所、新北市藥師公會、年輕藥師協會等多個單位結成夥伴關係，正積極推廣市場。

⊕    創新心電訊號估算麻醉深度
剛獲得臺北榮總60年院慶「創新性醫療技術與服務重大成就獎」的北榮麻醉部醫師許淑霞，在會中發表了「以心電圖訊號數估計麻醉深度之演算法與裝置」。
這項裝置透過麻醉時的心電圖，便能透過運算呼吸性竇性心律不整(Respiratory Sinus Arrhythmia, RSA)的規律與非規律成分比，來估算意識受到麻醉藥影響呼吸和自主神經的程度，藉此推算麻醉深度。
許淑霞指出，現今麻醉深度的監控，多是使用「腦電雙頻指數(BIS)」，量測腦波所估得。然而腦波訊號微弱，偵測其訊號的儀器精密、操作較困難，還需搭配特殊電極片使用，因此，較難作為日常手術的例行監控。
許淑霞表示，肺臟(呼吸)、心臟、腦波三者的互相影響，其實透過電訊號仔細分析就能夠得知。其團隊開發的技術，便是利用病人「麻醉深時呼吸較單調規律，麻醉淺時呼吸變得紊亂」的特性，演算出比腦波估算更為精準的麻醉深度，且只需透過單一心電訊號就能進行運算，臨床使用上方便許多。
該技術在發表期刊論文前已進行專利佈局，目前已取得臺、美、中三國專利，證明其創新性及可行性。

⊕    北榮大數據中心 建構創新醫療資訊系統
今年1月北榮大數據中心開幕，臺北榮總資訊室資訊高級工程師朱原嘉與大家分享北榮醫療資料收集資訊系統，他指出，以往要將病歷資料電子化，通常一筆筆依照先前的報告輸入進電腦中，因此產生很多非結構化資料，且大多為健保申報而設計，都是屬於日誌形式的紀錄。
榮總配合癌症卓越計畫，2016年就導入ICD-10之標轉診斷代碼來撰寫病歷以進行病歷管理，其整合之臨床研究數據資料庫，可作為大數據或AI使用。
榮總進一步建立了「北榮醫療資料收集資訊系統」，是以臨床研究與臨床作業流程設計為基礎，結合醫學詞彙代碼模組，由工程師自行開發智慧醫療詞彙分析控制模組，並與醫護人員共創「我的病人視覺化系統瀏覽模組」的一項創新醫療資訊系統。
朱原嘉表示，該系統可主要提供4大解決方案，一為個案品管清單解決方案，可進行病人個案管理、 資料品管及分類功能；二為醫療資料分類解決方案，可將每筆醫療資料進行分類，藉此達到處理高變動性醫療詞彙輸入以及轉換成研究臨床資料庫的需求。
三為建構各式檢驗與醫療詞彙設計與產生解決方案，朱原嘉指出，由於以往研究者都是利用Excel或Access的方式將資料記錄，或紀錄在紙本上，但在未來大數據分析時變得相當麻煩，藉由該系統，使用者僅需輸入數個自變項單純預後因子，就能計算出依變項複合式預後因子的值，可確保研究資料完整正確登錄。
最後，也是北榮醫療資料收集資訊系統最重要的一個部份，就是資料儲存與分析解決方案，除了資料儲存外，還能夠將資料匯出成一個診療資訊服務來做進一步的查詢與分析。
朱原嘉表示，該系統目前已獲一項臺灣發明專利，並獲得二項SNQ認證。不過，目前，該系統仍僅限榮總院區使用，且尚無法自動抓取病歷輸入，期盼未來能持續開發精進。
 

創新醫材 解未滿足醫療需求

⊕ AI情境感知即時降噪電子耳app

陽明大學生物醫學工程學系助理教授賴穎暉，分享以情境感知為基礎的人工電子耳降噪系統設計。賴穎暉表示，據世界衛生組織(WHO)統計，世界上超過5%的人口，即4.66億人患有聽力障礙，預計到了2050年，將上升至超過9億人口。

賴穎暉指出，有九成問題是落在耳蝸，長期暴露在噪音或是使用藥物導致聽力嚴重受損，在戴助聽器3至6個月以上無法得到助益時，就會建議使用人工耳蝸(人工電子耳)，人工耳蝸已發展80年之久，但過去的研究指出，人工耳蝸在處於帶噪環境時，效益卻大打折扣。

為了解決噪音問題，賴穎暉與振興醫院耳鼻喉部暨聽覺醫學中心力博宏主任、中央研究院資訊科技創新研究中心曹昱博士，共同開發「以情境感知為基礎之人工電子耳降噪系統」，利用深度學習為核心技術，訓練出一個具有情境感知的神經網路，來即時消除環境中噪音，進而提升人工電子耳患者於噪音情況下之語音理解能力，並對9位受試者進行試驗，也發現能夠顯著提升語音理解力。

賴穎暉也將這深度學習的結構透過手機app予以實踐，進而透過此app與人工電子耳裝置進行連線。使用者於嘈雜環境中，藉由手機麥克風收音，接著透過類神經網絡分類器辨別噪音類型後，自動選取對應的消噪模型，並替換模型參數，將帶噪語音轉換成乾淨語音後，傳入人工電子耳中，整個過程只需要8毫秒(millisecond)，可達到即時降噪的效果。

⊕    智慧體溫貼片 搶進母嬰市場
陽明大學育成廠商愛微科(iWEECARE)首先發表了其產品「智慧型體溫貼片Temp Pal」。創辦人兼執行長曾軍皓表示，這項體溫貼片僅有郵票般大小、不到4公克的重量，能貼附在一般成人，甚至嬰兒敏感的皮膚上，隨時監控體溫。
Temp Pal適合需要每天測量基礎體溫幫助受孕的婦女，及有嬰幼兒的家庭使用；可以免除天天量測基礎體溫時的不便，以及嬰兒發燒時要密集監測體溫而造成的不適，同時更能減輕家長的負擔。
Temp Pal也結合物聯網、雲端服務技術，可進行長期、遠距的體溫監測，因此相當適合月子中心、長照中心等群體照護機構。
曾軍皓指出，愛微科的Temp Pal是以提供最佳的使用者體驗為導向來設計；雖目前市面上也有類似的產品，但仍多是大面積、厚重、硬殼包覆的形式，Temp Pal柔軟、輕薄的特性，才能讓使用者無異物感、撕除時也不會不適。
Temp Pal目前已取得歐盟CE與臺灣食藥署(TFDA)醫材認證，於9月底正式在維康連鎖醫材、丁丁藥局等門市上架銷售，目前亦有多家月子中心、長照機構與公司洽談使用與銷售中。
創立於2014年的愛微科，已於今年10月宣布完成100萬美元Pre-A輪跨國募資，目前已進展到海外母嬰市場B2B2C開發階段，未來也期望落地美國，並進而搭建美國市場戰略合作夥伴。

⊕    OCT光斷層掃描口腔三維建模 
排除看牙不適
陽明大學牙醫系、臺北榮總口腔醫學部教授李士元醫師，分享他的研究團隊利用光學同調斷層掃描技術(OCT)成功改善口腔智能診療的實例。
李士元指出，雖然國人已有定期洗牙的風氣，但躲藏在牙齦間隙下的牙結石常常成為洗牙的漏網之魚。在臨床上，不太可能要求牙醫師100%清除乾淨，且要在脆弱的牙齦下伸入器械會造成病人的不適，因此是未被滿足的醫療需求。
李士元的研究團隊與臺北榮總、交通大學光電所、臺灣科技大學和臺北科技大學組成跨域合作陣容，利用遠紅外線(IR)波段的高解析度，加上OCT的同調處理、掃頻雷射及光程校正，患者不需要張嘴太久，就可以建立高精細度的3D建模。
不但可應用於清楚抓出牙齦下深部牙結石、齲齒和裂縫的位置，協助鈣化根管治療，免排齦光學取模，口腔癌與黏膜病變的診斷，更有助於高貼合度的假牙製作，讓患者能舒適地完成建模，免受排齦程序的痛苦不適。
目前，OCT光斷層掃描口腔三維建模已經在臺灣、美國獲得專利，也已經送中國專利審核中；未來也將申請美國、中國的二類醫材，以及歐盟、臺灣的一類醫材，瞄準全球牙科龐大的市場商機。

⊕    高生物相容抗凍劑 助力骨腫瘤冷凍治療
陽明大學醫學系副教授，也是臺北榮總骨骼肌肉腫瘤治療研究中心主任的吳博貴，發表了其團隊為輔助骨腫瘤的冷凍治療所研發的「保護生物組織之抗凍劑」。
在惡性骨腫瘤的治療上，使用液態氮進行的冷凍治療是相當有效，且能大幅降低復發率的手術方式；利用快速冷凍與緩慢回溫的過程，可以有效「凍死」癌細胞。然而由於治療過程中，發生周邊組織(如肌腱、軟骨等)凍傷的併發症風險大，因此臨床上醫師使用仍較為保守。
因此，手術過程中若有「抗凍劑」保護骨腫瘤周邊的健康組織，則能提升這項手術的應用。有鑑於目前市售抗凍劑的實用度有限，吳博貴的團隊研發了一款高親水性、高生物相容性，且抗凍效果優異的抗凍劑，其具有的高黏稠度也讓醫師使用時方便許多。
目前該抗凍劑已取得臺灣專利，並正在申請歐洲與美國專利中。吳博貴也表示，全球在冷凍治療技術的不斷改良下，手術的數量正持續增加中；臺灣醫療市場中，僅估計惡性癌症合併骨轉移患者，1年就會新增2千名潛在患者，再加上隨癌症治療技術提升，患者的存活率已不斷延長，因此能有效治療骨腫瘤的冷凍治療，及優良抗凍劑的市場將不斷擴大。

檢測技術大躍進 早發現早治療

⊕ 新型遺傳篩選法 破解大腦發育異常疾病

陽明大學腦科學研究所蔡金吾副教授為大家帶來一種針對大腦發育異常疾病而開發的新型遺傳篩選方法。蔡金吾指出，在大腦神經發育過程中，神經幹細胞發育成神經細胞，要經過發育、分裂、分化、遷移等步驟，若其中一個過程出現問題便會造成大腦產生相關疾病，造成大腦發育異常(Malformations of Cortical Development, MCDs)，常導致兒童癲癇和發育遲緩、學習障礙及腦性麻痺等。目前，尚有許多MCD發病機制的基因突變未被發現。

蔡金吾便透過子宮內電穿孔植入跳躍基因來誘發體細胞突變，在以雙光子顯微鏡觀察神經幹細胞的發育，藉此找到了33種潛在的大腦發育異常基因，其中包含許多先前已涉及與神經元發育相關的基因和未知的致病基因。

蔡金吾更進一步與臺北榮總的神經醫學團隊合作，研究局灶性皮質發育不良(FCD)，分析了6個FCD患者不正常放電的腦組織部位，進行全基因定序後，在患者中找到6個突變點，其中有3個突變點，與蔡金吾先前在體外實驗中發現的致病基因不謀而合。

有望在未來轉換成拯救生命的關鍵靶點，其建立的新遺傳篩選方法也將成為尋找大腦發育異常疾病的新平台。

蔡金吾除了建立該遺傳篩選新方法外，也建立了新技術─透過雙光子顯微鏡，可以直接看到老鼠腦中的大腦神經活動、類澱粉蛋白的沉積與大腦發炎反應，未來也將結合人工智慧對影像進行分類與分析，期盼未來能應用於大腦免疫、抗發炎及阿茲海默症機轉之研究。

⊕    全球首個雙功能CTC偵測平台 
    捕捉鼻咽癌及EB病毒
臺北榮總耳鼻喉頭頸醫學部鼻頭頸科主任藍敏瑛醫師，為大家分享可偵測鼻咽癌(NPC)之循環腫瘤細胞(CTC)及Epstein-Barr病毒(EBV) DNA的新技術「矽基多層次奈米化平台」。
藍敏瑛指出，大部分癌症病人的死因是癌細胞轉移，但傳統影像學的檢查並無法發現非常早期的癌細胞轉移。循環腫瘤細胞在腫瘤轉移性擴散中扮演相當重要的角色，偵測循環腫瘤細胞能有效的偵測癌細胞是否轉移，並且被證實在很多癌症的存活率上是一個有意義的預後因子。

雖然目前已有許多化學或物理的方式被開發出來偵測循環腫瘤細胞，但是大多數偵測方式的效果都不盡理想，通過美國FDA認證的循環腫瘤細胞檢測技術也僅有一家。因此，臨床上希望當血液中有微量的CTC時，就能予以偵測到，如此才能達到癌症的有效追蹤與早期治療。
藍敏瑛指出，鼻咽癌在臺灣、中國南方、香港、新加坡都是常見的癌症，目前僅有很少的鼻咽癌循環腫瘤細胞研究，且無一致的結果。另血漿中EBV DNA的含量與鼻咽癌患者疾病狀況密切相關，是鼻咽癌的的敏感預後工具，但目前較常用為傳統的PCR檢測方式。
因此，藍敏瑛與中央大學李勝偉教授團隊合作，共同研發出矽奈米線/金字塔(Si nanowires/ microscale pyramids, NWs/MPs)結構基板。此基板是全球首個具雙功能的循環腫瘤細胞偵測平台，不僅在體外實驗能捕捉模擬的鼻咽癌循環腫瘤細胞，同時亦可偵測非常低濃度的EBV DNA，極具臨床應用價值。
藍敏瑛指出，此平台僅需共約2 c.c.的血液，即可快速在半天內檢測循環腫瘤細胞及EBV DNA。目前正在申請專利，也正於臺北榮總進行人體臨床檢體的驗證，期待能幫助有需求的癌症病患早期偵測腫瘤轉移，評估藥物療效與復發跡象。

⊕    表面電漿共振技術 
細菌抗藥性檢驗僅需2小時 
陽明大學生醫光電研究所副教授陳浩夫，則以其團隊打造的「運用表面電漿共振技術於細菌抗藥性檢驗」技術為題演講。
他表示，目前醫院在進行細菌抗藥性檢驗時，從收取檢體到完成檢驗，整個流程往往需花費5天左右，不但會增加體力較虛弱的兒童、年長者細菌感染的死亡率，病人患休克性敗血症死亡的風險更會大幅增加。
因此，陳浩夫的研發團隊開發了運用表面電漿共振原理，進行細菌抗藥性檢驗的技術。該技術不同於現有的黃金標準方法，是利用偵測細菌在抗生素環境下，因生化或物理化所產生的光學性質改變來獲取抗藥性特質。
陳浩夫表示，比起目前已上市的自動化檢測平台Vitek2、BD Phoenix，由於不需經細胞大量增生的過程，可大幅縮減檢驗所需的時間，僅需花費2小時進行，讓患者在兩天半內就能取得報告，且具有高靈敏度的特性，也讓檢體樣本所需量變得更少。
目前，這項技術已與淡水馬偕醫院合作，進行臨床上金黃色葡萄球菌的抗藥性檢驗，其初步成果已可說明該平台的可用性。該團隊也期望未來更進一步縮短耗時，在取樣的1~1.5天內就完成檢驗，並取得報告。

⊕    組織光譜學技術 偵測點滴滲漏
陽明大學育成廠商――箴光醫材研發長張寅，以其無線靜脈輸液(點滴)滲漏的偵測警報系統為例，說明組織光譜學核心技術在醫學上的應用。
張寅指出，打點滴的過程當中常會因為患者移動而造成脫針或阻塞，使得輸液滲漏，嚴重甚至可能造成流經組織紅腫或受傷，治療效果也因藥物滲漏而打折。這樣的案例多達23%，且有將近50%是兒童，因此需要一個能夠即時偵測滲漏、告知醫護人員的系統。
箴光醫材針對靜脈輸液滲漏問題，推出穿戴式的手錶型裝置，其偵測頭鄰近注射部位，利用光子在組織間移動原理及吸光特性偵測漏液，並即時透過雲端系統，連接護理站電腦和醫護人員的手機。未來這套系統除了醫院，也能在護理之家、養護中心、居家照護等場域應用。
張寅表示，這套偵測、阻斷與監控裝置已經在臺取得專利、中國正在申請中；進階版的無線偵測監控系統則預計將在臺、中、美申請專利，也鎖定東協十國加上中、韓、日三國的市場。
張寅也補充，目前，箴光醫材的組織光譜學技術，已經和晶元光電、昌彥科技兩家業者合作，開發偵檢器及光源、皮膚鏡、牙視鏡的開發；此外，他們也正著手開發硬脊膜腔的手持式裝置，可以應用在脊椎穿刺的麻醉應用上，協助判斷刺入的深度、部位及位置。
臺北榮民總醫院副院長高壽延強調，此次的媒合會，雖已觸及癌症、創新醫材、藥物開發等各領域，但背後其實還有其他許多非常好的研發成果，期望明年能擴大舉辦，促進更多臨床成果轉譯落地。
高壽延指出，在整個國家朝向發展生醫產業的道路上，陽明大學孕育的研發量能也逐漸展露頭角，榮總則在臨床的生醫轉譯上扮演要角。未來，在陽明和交大併校以及北投士林科學園區的開發下，更將朝向未來的生醫大聚落邁進。

>>本文節錄自《環球生技月刊》Vol. 69