火力全開抗戰失智

全球阿茲海默症藥物開發總覽

撰文記者李虎門

日期2018-03-16

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阿茲海默症的新藥研發一直困難重重，截至目前，已有將近200款新藥遭遇滑鐵盧，也尚無可以延緩疾病進展的新藥獲批上市。但全球許多藥廠、新興生技等仍未放棄，有哪些公司仍持續投入此一極具商機的治療藥方呢？

編譯整理/李虎門

1901年，德國慕尼黑大學精神病理學阿茲海默醫師(Alois Alzheimer, 1864~1915)，遇到一個病例，一個51歲的女患者，強烈懷疑丈夫有外遇，且迅速喪失記憶力、語言能力，最後連自己的行為也無法控制。

她急速老化，自社會退縮、無法與人相處。隨後，阿茲海默陪了她5年，1906年，這位患者死於肺炎與併發症。

得到家屬的同意，阿茲海默解剖死者的大腦，發現死者的大腦萎縮，在顯微鏡的檢查下，專司記憶、語言、動作的腦神經細胞呈現許多的斑點。

原來這些不合理的行為，是一種大腦的病變。1907年，阿茲海默將這個發現發表，後來此種病變被命名為「阿茲海默症」(Alzheimer's disease, AD)。

根據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的資料，隨著美國人口迅速老齡化，到2050年，每年可能就會有1百萬的新病例出現。

摩根士丹利(Morgan Stanley)分析師Matthew Harrison更因此推斷，阿茲海默症藥物市場將會增長到3千億美元。

現存的阿茲海默症緩解藥物

目前，阿茲海默症沒有治癒方法，但它的症狀可以緩解。以下為美國食品藥物監督管理局(FDA)已批准，5種使用在改善阿茲海默症認知功能並且明顯延緩疾病惡化的藥物。

第一，輝瑞(Pfizer)大藥廠的Donepezil (商品名：愛憶欣)，該藥在1996年上市，屬於膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitors)的藥物。

愛憶欣能抑制乙醯膽酯酶的水解作用，增加乙醯膽鹼之濃度(編按：乙醯膽鹼是一種神經傳導化學物質，在認知過程中起著重要作用)，因而加強膽素性神經的功能，也可減緩澱粉酶原的前類澱粉蛋白質(Amyloid precursor protein, APP)的形成，產生臨床治療效果，而且皆不需經由肝臟代謝，因而不會造成肝毒性。

第二，同屬於膽鹼酶抑制劑，諾華(Novartis)公司旗下的Rivastigmine (商品名：憶思能)。在2000年，被批准用於治療阿茲海默症、帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)所導致的輕中度癡呆。

第三，Galantamine (商品名：利憶靈)是嬌生(Johnson & Johnson)公司開發，同時也是膽鹼酶抑制劑，其適用於治療輕度至中度阿茲海默症和其他記憶障礙。

不過，輝瑞、諾華、嬌生這3種藥物，在臺灣並無藥物許可證。

第四，則為NMDA受體(N-methyl-D-aspartate)拮抗劑(商品名：憶必佳)，在2003年獲得美國FDA批准。起初，NMDA受體拮抗劑是由森林實驗室公司(Forest Laboratories)開發，隨後被冰島藥廠愛特維司(Actavis)收購(2015年更名為愛力根(Allergan))。

NMDA 受體為麩胺酸(Glutamate)在大腦海馬迴區的重要受體，過量的麩胺酸累積會造成大量鈣離子透過NMDA受體進到細胞中，造成神經細胞損壞，進而影響記憶與認知等功能。

因此，主要的藥物作用機轉為：透過對NMDA受體的拮抗作用，避免大量鈣離子對神經細胞造成傷害，是目前唯一治療中度至中重度阿茲海默症的NMDA拮抗劑。

第五，是來自Adamas與Allergan的複方新藥Namzaric鹽酸多奈哌齊(Donepezil Hydrochloride)，該款藥物在2014年獲得美國FDA批准。

阿茲海默症新藥研發現狀

《科學人》雜誌表示，阿茲海默症的藥物研發被認為是所有藥物研究中失敗率最高的，達到99.6%，而癌症失敗率為81%。

有鑑於阿茲海默症藥物開發，一直以失敗收場，越來越多科學家開始從疾病根本原因著手研究。

因此，類澱粉蛋白假說(amyloid hypothesis)不免被許多人質疑。

類澱粉蛋白假說建立至今已20多年，雖然目前還沒被證明，卻也沒有足夠證據推翻。面對這個具有許多爭議的假說，科學家仍努力用各種實驗數據去支持、修改、提出疑問，目的就是為了更瞭解阿茲海默症真正的原因，才能開發出關鍵性的治療藥物。

另外，從之前多項失敗的臨床實驗結果，可以得到2項主要結論，一要「早」，二是要「久」。「早」是指治療要趁早，因為神經細胞一旦受損或死亡，要想回復是很困難的，因此篩選參與阿茲海默症臨床實驗的患者就非常重要。

「久」是指治療的時間可能需要很久，從非常初期的輕微失智到發展成阿茲海默症，平均需要4.3年，所以只是幾個月或是1、2 年內的臨床實驗可能看不出效果，也因此治療方式最好是以不會引發副作用的低劑量長期使用。例如，美國百健(Biogen)在Aducanuma臨床1b期的測試雖然成功，但是90%以上的患者有副作用，165人中就有20人因副作用而中途退出測試。