首份台灣核酸產業鏈完整報導

撰文記者 巫芝岳
日期2022-07-25
首份台灣核酸產業鏈完整報導

疫情、PCR、核酸檢測,瞬間登上大街小巷皆知的熱搜關鍵字與技術,「檢測概念股」成為國內投資界的當紅炸子雞,一些檯面下的核酸萃取廠商,更是惦惦賺更大!
本刊盤點國內核酸檢測相關公司,有超過60間之多,分析其上下游分工,一條完整的產業鏈儼然正在成形中。更有業者把握時機加速建廠、擴張投入核酸業務!
隨著mRNA疫苗的問世,全球核酸產業風潮大起,台灣又能否搭上這台先進核酸技術列車踏上征途?如何思量下一著棋? 值得大家關注與探討。

專題企畫:巫芝岳、彭梓涵
撰文、攝影:巫芝岳、彭梓涵、劉馨香
採訪整理:巫芝岳、彭梓涵、劉馨香
視覺/美術設計:黃黛鵑
參考資料:市場公開資訊
圖片來源:vecteezy


2019年底,新冠肺炎(COVID-19)疫情一起,PCR、核酸檢測等名詞,頓時從實驗室一躍而出,成為全民皆知的關鍵字。

根據Future Market Insights調查,「核酸檢測」(Nucleic Acid Testing/NAT)市場規模,將從2021年的34億美元,以7.3%的年複合成長率(CAGR)增長,預計2028年達到52.5億美元。

而檢測、基因定序都會用到的「核酸萃取」(Nucleic Acid Extraction)更是一大藍海:市場規模將從2020年的32億美元,增長到2025年的48億美元,CAGR高達8.9%。 

近3年來,「檢測概念股」成為國內投資界的當紅炸子雞,雖股價仍隨疫情高低漲跌,但投資人對該產業的關注,已產生了不可逆化學效應,數間公司在此浪潮下跨入資本市場外,更有業者把握時機加速建廠、擴張核酸業務範疇。

本刊盤點國內核酸檢測相關公司,就有超過90間之多!分析其上下游分工,一條完整的產業鏈儼然正在成形中。

然而,在全球逐漸步入後疫情時代下,究竟這波因「疫」而起的產業,可否持續茁壯?臺灣又能否抓緊機會,讓核酸產業成為讓我們躍上國際的尖端產業之一?

生技小辭典»認識核酸檢測
運用PCR原理的「核酸擴增檢測」(NAAT),是目前COVID-19的標準檢驗方式。
    首先,採集受試者的上呼吸道或下呼吸道樣本後,需以純化試劑將樣本中的雜訊排除、把核酸萃取而出,再進行下一步的「放大」。
    「放大」步驟相當於讓檢體中極微量的病毒遺傳物質複製擴增,以提升檢測靈敏度。而「Ct值」(中文又名:循環數閥值)正是指將病毒放大到能被測得的次數,放大一次(1單位的Ct值)為2的次方倍,因此,Ct值越小,代表病毒不用經過太多次放大即可被測得,表示病毒量越高。
    PCR一般需用材料,除了原始用來擴增的DNA片段(又稱為模板(Template)外,還包括:決定了擴增的起始和終止位置的引子(Primer)、用來進行複製的DNA聚合酶(Polymerase)、建構新互補鏈的核苷三磷酸(dNTP)、合適的緩衝溶液(Buffer)等。
    傳統進行PCR時,須反覆進行升溫、降溫步驟:先以93-98℃高溫讓DNA雙股間的氫鍵打斷而分離,接著降溫到約68℃,讓引子結合至單股DNA後,再以約72℃讓聚合酶作用,使DNA延伸。該循環會反覆進行約20~35次,通常耗時一小時以上。
    根據美國疾病管制暨預防中心(CDC)資訊,核酸擴增檢測中放大的技術包括:反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR),以及其他恆溫擴增方式,包含:恆溫環狀擴增法(LAMP)、切口核酸內切酶擴增法(NEAR)、轉錄介導擴增 (TMA)、解旋酶依賴性擴增(HDA)、常間回文重複序列叢集(CRISPR)、鏈置換擴增(SDA)等等。
    這些核酸擴增檢測,又可分為需由受過培訓的人員在實驗室操作的產品,或是可在護理點(Point Of Care, POC)使用的檢測產品。CDC表示,目前實驗室的檢測完成時間,從不到一小時到一天以上不等;而一些可在樣本採集點或附近進行快速核酸,甚至可以在幾分鐘內產出結果。
    此外,基於實驗室的檢測,通常比POC檢測靈敏度來得更高。
    核酸經放大後,也需要搭配合適的技術或硬體機台進行分析,才能得知所放大的片段裡是否有要檢測的核酸訊號(如:新冠病毒RNA)。
    這項定性或定量分析可以電泳方式進行,包括跑膠電泳、較新穎的毛細管電泳等,或是許多廠商以光電技術開發出各種新的標記方式,讓特定核酸片段能被儀器感測到。


實驗室PCR使用的熱循環機。(圖/Public Domain)

 ⊕    破90家本土公司爭鳴  核酸檢測價值鏈正成形

面對不斷變種、難以如過去SARS疫情一般,單憑「發燒與否」分辨病人的COVID-19,核酸/PCR檢測仍是至今唯一且必須用於診斷的檢測金標準。

(編按:臺灣中央流行疫情指揮中心雖在今年5月25日修正確診標準,由原先「PCR檢測陽性」改為「快篩檢驗陽性」即為確診,但PCR採檢仍為最準確、且唯一能得知病毒分型與病毒量的標準方式。)

全名為「聚合酶連鎖反應」(Polymerase Chain Reaction)的PCR,是1983年由美國生化學家Kary Banks Mullis所發明,利用DNA雙股複製、配對的原理,可將生物檢體中的核酸片段放大,使濃度極低的病毒RNA也能被檢驗到。

進行核酸檢驗時,全步驟大致可分為:採檢、樣本萃取/純化、PCR放大,以及後續分析工作。

若不涵蓋最下游的醫療院所、檢測實驗室等使用者,核酸檢測公司的產業鏈,由上游至下游可細分為:原料(核酸、反應酵素等)、樣本萃取/純化、放大相關技術、分析設備,以及服務提供。

除了病原體檢測外,基因定序也是核酸相關技術中,近年持續增長的重要應用,因此本刊將定序技術納入,分為:「原料」、「樣本萃取/純化」、「放大相關技術」(含PCR、定序等)、「分析設備」,以及「服務提供」共5大範疇。(見【圖】)

 ⊕     如何搶進全球50億美元核酸市場!? 

【樣本萃取/純化】

各家獨門技術  決戰拼專利

綜觀臺灣目前核酸產業發展,除了最上游的核酸、反應酵素等原料仍主要仰賴進口外,中、下游都已有不少廠商投入,逐漸進入百家爭鳴的戰國時代。

台灣精準醫學學會理事長/林口長庚檢驗醫學部主治醫師盧章智表示,除了在傳染病檢驗的臨床醫療應用外,核酸檢驗在包括動植物、漁業檢疫等領域,本來就會常態使用,加上新興傳染病不斷出現、臨床醫學上講求精準診斷、對基因體的研究持續深化等因素,是絕對會持續成長的市場。

「尤其是前端的核酸萃取技術,在進行基因定序等分析時都不能缺席。」盧章智說。

國內在疫情下股價飆漲的圓點奈米(6797),就是主打不同於國外主流大廠Qiagen、Thermo Fisher等的萃取技術,自行研發出專利的「自動化磁珠核酸萃取技術」,並在疫情初期就取得臺灣疾管署(CDC)的大量採購。

不同於Thermo Fisher使用的傳統三軸擺動混合檢體方式,圓點奈米的「旋轉攪拌核酸萃取技術」,是齒輪帶動中空軸旋轉擾動進行,穿透中空軸的磁棒可攜帶磁珠、自動切換孔洞,用於萃取時的細胞裂解、核酸吸附、洗滌和洗脫作用,混合效率更佳、反應時間更短。 

2020年,在全球核酸萃取需求量暴增下,圓點奈米2020年營收17億元新臺幣,年成長了15倍以上,2021年營收19.3億元再創新高,每股稅後純益(EPS)為27.01元。此外,尚未公發登興櫃的創茂生技,也推出核酸純化平台「MagPurix」系列,可單批次操作48組樣本,及製備PCR反應混和液的「ZyPrep」系列產品。

以工業中線性傳動元件起家的精浚科技,在擁有自動化移液系統相關設備開發經驗上,也在疫情下自行開發出能讓使用者自行修改流程判讀的自動化核酸萃取機台,並榮獲2022年臺灣精品獎。

國內老字號儀器代理商冷泉港生物科技,也研發出全自動高通量核酸萃取儀(Q-beads96),搭配自有開發核酸萃取試劑,實現15分鐘快速萃取96個樣品的高效率。

另外,原為國內元老級儀器、試劑代理商諾貝爾生物旗下部門的列特博生技,則用不同於磁珠的「管柱」(Column)系統,透過其專利膜管搭配真空抽吸的「真空膜管流式萃取技術」,達到高品質的純化效果。


台灣精準醫學學會理事長盧章智表示,前端的核酸萃取技術,在進行NGS等分析時都不能缺席。(攝影/羅翊方)
生技小辭典»磁珠vs管柱萃取
    核酸萃取目前最常見的方法,分為磁珠和管柱兩種。
    其中,磁珠在市場上佔有主導地位,2020年全球收入佔比37.9%。透過磁珠上的鍍層、搭配緩衝液進行純化;磁珠具有容易自動化、高通量(High-throughput)的優勢,且能省去可能破壞核酸結構的離心步驟,各廠商也會以特殊的磁珠鍍層、提取液體方式等為專利保護方向。
    管柱則通常要經過濾、離心等步驟處理來分離核酸,並以矽膠或其他材質作為純化的介質。其在自動化開發上門檻較高,但由於管柱具有較能適用多樣化樣本的優勢,因此如列特博就透過改良離心分離的步驟,作為其競爭優勢。

【PCR放大相關技術】

力拚快速、自動化

從樣本萃取出核酸後,接著在核酸放大時,更是國內投入廠商數量次多的領域,且這些廠商多整合了其特色的分析設備平台,讓PCR後的樣本可直接進入分析流程。

在這塊領域,廠商們除了運用PCR原理的改良,例如:加快升/降溫流程、恆溫PCR、巢式PCR (Nested PCR)、數位PCR (Digital PCR)等手段,來加速PCR反應效率外,也會結合微流道晶片、光學偵測等創新技術,讓PCR及後端分析效率大增、達到高通量效果,甚至能同時偵測多個檢測標的。

在最普遍、靈敏度較高的RT-PCR方面,包括:高端疫苗(6547)、基亞(3176)轉投資的德必碁生技、瑞基海洋(4171)、普生(4117)、金萬林(6645)、大江生醫(8436)等,都已有產品取得歐盟CE、美國FDA或臺灣TFDA緊急授權(EUA)或認證。

本刊在2020年時採訪冷泉港生技董事長戴國銧時,他曾表示,由於新冠病毒核酸檢測試劑技術門檻並不高,因此疫情爆發時,速度、品牌和通路成為關鍵。

其中,拔得頭籌的普生,新冠RT-PCR檢測試劑在2020年4月時獲得歐盟體外診斷醫療器材(CE-IVD)認證,成為國內首家取得歐盟認證者。此外,為了突破RT-PCR技術缺點,包括:定量上多以「相對定量」為主、易受採檢技術、感染者差異性而降低靈敏度,因而無法絕對精準的限制,臺灣也早有廠家投入門檻較高的「數位PCR」研發。

「第三代PCR」―― 數位PCR 

被稱為「第三代PCR」的數位PCR,通常是透過將一個樣本分為幾十到幾百萬份、分配到不同反應單元中,再分別對各個單元的標的分子(DNA模板)進行擴增,最後以螢光訊號統計,因此,可偵測到樣品中核酸的絕對分子個數。

例如,由前工研院院長李鍾熙成立的奎克生技,主打「雙功能dqPCR」,能一次執行標準的即時定量PCR與絕對定量數位PCR兩種檢測,且能在90分鐘內同步完成六個檢體檢測。其數位PCR的部分,可檢測病毒濃度小於3個拷貝數以下,比現行標準RT-PCR靈敏度提高10倍。2020年11月,該產品也取得TFDA EUA。

奎克透過半導體技術結合微流道設計的晶片,內含2,500個奈米反應井,透過每個反應井內預先裝載的引子和探針進行反應;而其自行研發的熱循環分析儀PanelStation,能在2小時內完成100個基因的標記檢測分析。

另一家數位PCR開發商萊弗斯基因,則是以專利的「多樣態核酸檢測方法和系統」為核心,開發出QLoci系統,該系統為一種整合新型多重數位PCR技術的自動化基因檢測平台,並以專利分子編碼技術,以10~20 bp的人造編碼DNA作為標籤尋找生物標記,可一次進行超過100個生物標記檢測,解決傳統數位PCR系統僅能單次觀察少量目標的限制。

萊弗斯創辦人劉朝暉表示,他們的高靈敏度數位PCR,其實相對於傳染疾病,更是針對具有基因複雜性的疾病所開發,例如:癌症或細胞治療相關檢測。

不過,在新冠疫情下,他們發現若要檢測病毒突變的分型,正是這種數位PCR可發揮之處,因此,萊弗斯也正朝向可同時檢測流感或其他冠狀病毒的方向開發中。


圖為奎克生技創辦人李鍾熙,與奎克主打的「雙功能dqPCR」。(攝影/彭梓涵)

【分析設備】

追求創新技術主導權

半導體加持 「分析」判讀精準又多元

從以上萃取到放大的例子可見,在核酸檢測中,自動化、多元檢測已是當今的顯學;除了自動化萃取、數位PCR等新穎技術,都離不開半導體、ICT應用外,在分析檢體方面,更是能應用半導體、光電技術,達到分析更精準或多元檢測的效果。

國內體外診斷醫材(IVD)分析領域的黑馬――瑞磁生技(ABC-KY,6598),就是應用半導體與光學技術,開發出其專利的多元檢測方案。

瑞磁的核心技術,是結合「數位條碼」和「免疫與分子化學」的「數位生物條碼技術」(Barcoded Magnetic Beads, BMB)。BMB以矽晶片為載體,在磁珠上將高分子化合物「印」出比一般商品條碼小約百萬倍的二維條碼,這些條碼每一個即代表一項生物標記。

條碼磁珠上,又帶有能偵測固定生物標記的探針(Probe)和螢光蛋白,若檢測物中含有該生物標記(如:蛋白質、核酸等),接上探針後會使螢光蛋白發亮,再透過定量螢光蛋白的亮度,即可得知樣本中待測物的種類與含量。

結合BMB與前端的PCR,瑞磁推出的產品「BioCode MDx-3000」系統,可整合PCR、目標交連反應、結果判讀等步驟,為一台全自動化的PCR反應與判讀系統。

瑞磁也以該技術開發出「七合一」的核酸檢測產品,可同時檢測新冠病毒、A型流感病毒與其分型(包括H1 Seasonal、H1 2009 Pandemic (H1N1)、及H3),以及B型流感病毒,和呼吸道融合病毒 (RSV)。 

博錸生技(6572)也是以圖像化的標記方式,達到多元檢測的效果。其影像晶元磁片πCode™ MicroDisc4S多元分子檢測平台,技術係出瑞磁同源,也是以半導體技術設計製造微晶片,並使用光刻技術刻印影像碼,讓最少量樣品即可同時檢測超過100項檢測標的物。

新冠疫情下,博錸運用IntelliPlex™檢測平台搭配開發的磁珠式自動核酸萃取平台IntelliPrep RapIso,達到從萃取、PCR、分析,全程自動化的便利性。


瑞磁的核心技術,是結合數字條碼和免疫與分子化學的「數位生物條碼技術」(BMB)。(圖片來源:本刊資料中心)

創新性毛細管電泳技術

除了這些以半導體光學定量、達到多元檢測效果外,有別於傳統跑膠電泳(Gel Electrophoresis)的「毛細管電泳」(Capillary Electrophoresis),也是一項能高效分離目標核酸,便利分析定量的技術。

國內第一家以毛細管電泳為檢測核心技術的光鼎生技(6850),就是利用這項以「不同大小分子在電場中移動速率不同」的原理,來分離PCR後的核酸並分析。

光鼎這項Qsep系統,以毛細管電泳技術為核心,搭載專利光學模組,投入自主產品研發。結合前端的PCR進行下,更特殊的是樣本可省略核酸萃取的步驟,就能進行檢驗,是許多生物科技研究領域、試劑開發優化與確效、以及次世代定序(NGS)樣本品管重要工具。

目前,全球市場中能掌握毛細管電泳技術的公司,只有個位數5~6間,主要都是跨國廠商,包括安捷倫(Agilent)、和Qiagen,光鼎也成為「亞洲唯一毛細管電泳技術原廠供應商」。

光鼎在6月27日,也已將自行開發的專業版「新冠唾液核酸檢測儀」提交食藥署(TFDA)製造許可申請。這項免萃取的儀器,若順利獲批,將成為國內唯一由本土開發製造、能兼顧地區診所與大型檢驗單位量能需求的新冠唾液核酸檢測試劑。


光鼎Qsep系統,以毛細管電泳技術為核心,搭載專利光學模組,投入自主產品研發。(攝影/羅翊方)

結合半導體、ICT開發新型基因定序儀

除了檢測外,全球蓬勃發展的「基因定序」也是核酸產業中,極大的一塊藍海。

國內基因定序業者,過去雖多以代理為主,購買國外的設備、耗材等提供服務,但近年仍有廠商主打「自行開發定序平台」,讓臺灣因擁有平台主導權而發展不易受限,李鍾熙創辦的體學生技正是一例。

體學專注於開發「單分子DNA定序儀」(Single-Molecule Continuous DNA Sequenc-Er)開發,結合奈米光學晶片、固相單分子生化反應,及單分子螢光相機等技術。其擁有超過210件專利與申請中專利,佈局囊括美國、歐洲、澳洲、臺灣等地。

且體學的終極目標,是要讓基因定序時間從3、4天大幅縮短為1、2小時,並讓檢測成本降至一次100美元。

瀚源生醫也是國內結合半導體技術,開發由場效電晶體構成的半導體生醫晶片「Bio-FET生醫感測晶片系統」,除了蛋白質、細菌、細胞外,核酸也是其可感測的標的之一。透過在晶片上固定針對特定標的的探針,可減少樣品準備步驟,檢測標的也不需再額外標記,可大幅縮短檢測時間。

瀚源在核酸部分,鎖定血液miRNA圖譜進行藥效監測,以及單核苷酸多態性(SNP)檢測,目前產品仍在開發中。

以藥物基因體學為研發主力、技轉中研院多項藥物基因檢測的世基生醫(7595),則陸續開發出針對抗凝血劑華法林(warfarin)、抗癲癇藥物卡馬西平(carbamazepine)、抗痛風藥物安樂普利諾(allopurinol)等獨步全球的藥物基因診斷試劑,能幫助患者用藥前,先了解是否可能對該藥物產生嚴重不良反應。

世基近期推出的「痛風藥物基因診斷試劑――HLA*B-5801基因檢測」,也正式獲納入臺灣健保給付,成為臺灣繼2010年核准其癲癇藥物基因診斷試劑納入健保後,12年來,再次獲准納入健保的用藥安全檢測。

【服務提供】

加速引領產業與技術升級

B2B基因檢測、定序服務當道

除了前端的萃取、放大與分析服務外,臺灣也不乏廠商以B2B提供自身服務,或以引進國外儀器、試劑的方式,提供實驗室或臨床級的檢測或定序。

今年6月,剛正式宣布竹北生醫園區實驗室開張的台基盟生技,正是以「建立產業級基因體定序量能」為號召,建置全球最先進的次世代(NGS)及第三代高通量定序實驗室,包括引進Illumina NovaSeq 6000及Pacific Bioscience Sequell IIe等重要儀器,並提供服務。

台基盟衍生自國衛院的「亞太生醫矽谷精準醫療計畫」,促成該公司成立的計畫總主持人,國衛院特聘研究員蔡世峯表示,臺灣精準醫療最欠缺的是「建立產業生態」,因此,成立台基盟,也是希望首先打造這項關鍵引擎,即產業級的基因體定序量能。

台基盟執行長黃昭熹也表示,公司今年的目標,為取得四項實驗室自行研發檢驗技術(LDTs)認證,包括:全外顯子檢測(WES)、全基因體檢測、廣泛型癌症基因檢測(含組織與液態活檢)。

回顧2017年時,台灣基康則採中國華大基因系統成立NGS實驗室,為國內專注引進臨床基因檢測的公司之一。台灣基康目前產品已包括:家族單基因遺傳、產前各種染色體檢查、產後個人/母乳營養基因檢測等。

而包括世基生醫、賽亞基因、大江基因醫學、先見基因科技、行動基因、基龍米克斯等公司,也都根據各自專長領域,推出各項包括用藥基因檢測、癌症預防、遺傳基因疾病、先天體質等檢測服務,並透過與診所、醫事檢驗所,或健檢中心等單位合作來拓展服務。

 其中,臺灣基因體科技先驅賽亞基因與羅氏大藥廠合作,簽訂臺灣地區唯一的經銷商合作合約,引進Foundation Medicine液態切片基因檢測系列,透過檢測血液中循環腫瘤DNA突變以提供癌症用藥建議,為病患打造更適用於個人的精準治療方案。另外,賽亞基因多年前已自主開發適用於亞洲婦女的BRCA基因檢測,以自行研發設計的晶片輔以MLPA技術,可全面性掃描BRCA基因。

除了臨床上的應用外,學術研究用的檢測服務市場,也是眾多廠家的兵家必爭之地。

例如以實驗室、學術用基因分析服務起家基龍米克斯,就已具備第一代至第三代基因定序的服務項目,其提供學研用的基因體服務,涵蓋基因型鑑定、基因表現定量、 基因甲基化分析、菌種鑑定、細胞鑑定,以及各項基因合成、基因轉殖等。

另一家本土學術基因服務公司圖爾思,也同樣除了代理多品牌科研試劑、原料外,也提供次世代、第三代基因定序,以及基因合成服務。

還有,諾貝爾、明欣生物科技、源資國際生物科技、力鈞生物科技、盟基生物科技等專營實驗室客製化合成服務的公司,也都提供了完善的學研等級核酸合成服務。


基龍米克斯總經理江俊奇表示,其GMP核酸合成工廠,未來不但能生產核酸佐劑原料,更可望切入CDMO市場。(攝影/彭梓涵)

⊕    「核酸CDMO」受矚    疫情下加速投資建廠

委託研究開發暨生產服務(CDMO)也是近年臺灣生技界最熱門的關鍵字之一,核酸領域中,已具備CDMO量能,或即將搶進市場的好手同樣沒有缺席。

基龍米克斯今年3月宣布,在與工研院合作下的GMP核酸合成工廠已正式完工,預計10月取得ISO認證後,今年第四季投入生產。

基龍米克斯總經理江俊奇表示,該工廠未來不但能生產核酸佐劑原料,未來更可望切入CDMO市場。

以藥物基因體學為研發主力的世基生醫,更是過去以來以專業核酸試劑代工,作為支持營收的一大樑柱。疫情間,世基和金萬林簽訂了代工合約,協助生產金萬林的新冠核酸檢測套組,也讓這家成立於2005年的元老級本土基因檢測公司,再次引起市場注意。

世基的IVD試劑代工服務,在符合臺灣QMS (GMP) / ISO 13485設備的廠房下進行,該廠房也已通過中國及韓國的GMP認證,可生產風險第一級到第三級的醫療器材。

世基董事長暨總經理詹富蕙表示,選擇代工發展的一項原因,是考量臺灣在全球供應鏈中應選擇扮演臺灣擅長的角色,「透過CDMO,我們可以把技術留在國內,並把賴以維生、臺灣本土規模卻不足的『市場』交給國際。」

雖然新冠疫情看似一時,但已足見國內廠商如何卯足全力,希望在核酸戰場中各自闖出名號。

然而,面對臺灣市場有限、國際大廠「大者恆大」的猛虎之姿,國內業者又該如何應對?後篇,本刊將再細點出國內核酸檢測發展的挑戰,以及必需掌握的關鍵趨勢。


6月13日,台基盟實驗室竹北生醫園區實驗室開張。(攝影/羅翊方)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 97