《2023 BIO Asia-Taiwan 亞洲生技大會》

三大mRNA疫苗發明人、唐獎得主開講! LNP核酸療法革命時代來臨

撰文記者 李林璦
日期2023-07-26
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三大mRNA疫苗發明人、唐獎得主開講! LNP核酸療法革命時代來臨(攝影/黃珮嫻)
今(26)日,BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會(BIO Asia-Taiwan 2023)首日的「亞洲生技論壇」中,特別邀請到三位2022年唐獎生技醫藥獎得主──對開發新冠肺炎(COVID-19) mRNA疫苗厥功甚偉的國際頂尖科學家:加拿大英屬哥倫比亞大學教授Pieter Cullis、賓州大學(U Penn)教授暨BioNTech顧問Katalin Karikó、賓大佩雷爾曼醫學院(Perelman School of Medicine)教授Drew Weissman等,以分享mRNA疫苗與療法的歷史、現況與未來趨勢為一連三天的論壇開場。
 

Pieter Cullis:致力脂質研究50年 LNP核酸療法時代來臨!

 
Pieter Cullis首先介紹奈米脂質微粒(LNP)如何一步一步成為基因療法、甚至是COVID-19 mRNA疫苗的新載體。Pieter Cullis已經研究脂質50年,聚焦在脂質膜的型態多樣性(polymorphism)以及不對稱性(asymmetry),他也是Acuitas Therapeutics、Nanovation Therapeutics共同創辦人。
 
Cullis回顧,1970年代,研究脂質型態多樣性的的磷-31固態核磁共振(P31-NMR)方法才問世;1980年代,科學家成功合成離子化陽性脂質DODAP,成為脂質藥物傳輸系統的基礎;直到1990年代,才開始研發以核酸為基礎的藥物,這在當代甚至被認為是非常有野心(ambitious)的瘋狂想法,因為核酸非常容易被降解。
 
其後,Cullis團隊找出透過快速混合酒精內的脂質及溶於水的siRNA,進而將核酸聚合物包裹在含有DODAP之LNP的方法;到了2018年,Alnylam Pharmaceuticals開發出第一個獲得美國FDA批准的核酸療法Onpattro,用於hATTR 澱粉樣變性多發性神經疾病(hATTR)治療,正式開啟了核酸藥物/基因療法的時代。
 
現在,科學家更進一步找出以LNP包裹mRNA的方法、開發出產品,並在COVID-19疫苗以及茲卡病毒疫苗中證實。Cullis表示,以mRNA核酸為基礎的療法,將與蛋白質置換療法(protein replacement therapies)、疫苗和基因編輯一起,成為繼小分子藥、生物製劑之後的第三代藥物;現在,光以使用LNP遞送系統的療法,全球已經有超過450項臨床試驗正在進行中。
 

Katalin Karikó:細數mRNA疫苗、治療革命歷史 逾150個臨床進行中

 
Katalin Karikó則分享,從1961年發現mRNA以來,數百名科學家歷經60年的努力,終於將mRNA開發成新型療法的歷程。
 
她表示,最初的20年間,科學家專注於研究mRNA的結構和功能特徵。在1978年,科學家首次將mRNA封裝在脂質體(liposome)、遞送至哺乳動物細胞內,並成功產出編碼蛋白質;1984年發展出體外轉錄技術(in vitro transcription, IVT),使科學家能合成任何所需的mRNA分子;到了1990年代初期,科學家開始在動物中研究mRNA用於治療與預防疾病的效果。
 
由於mRNA會導致嚴重的發炎反應,因此,Katalin Karikó等科學家,以經過修飾的核苷,開發出去除免疫原性、更穩定也更容易被轉譯成蛋白質的mRNA。最終,透過以mRNA編碼病毒抗原,搭配LNP為傳輸系統,開發出有效的mRNA疫苗。
 
Katalin Karikó表示,mRNA平台開啟了革命性的變革,如今全球有超過150個mRNA疫苗或療法的臨床試驗正在進行中。
 

Drew Weissman核酸修飾mRNA-LNP發展創新體內CAR-T療法

 
Drew Weissman指出,雖然治療性蛋白質極具潛力但製造成本昂貴,mRNA不僅生產成本較低,安全性也較高,有望取代治療性蛋白質,不過其困難之處在於難傳遞到治療器官與組織。
 
Weissman開發出修飾mRNA-LNP流感疫苗,可編碼流感病毒的血凝素抗原(hemagglutinin)產生抗體,在動物試驗中發現,其效價是不活化病毒疫苗的50倍,是活化病毒的5倍。他也分享,其設計的LNP是將靶向細胞附著分子的anti-PECAM附著在LNP表面上,並沒有改變其結構,但又可以精準將mRNA傳遞到體內。
 
接著,Weissman進一步將mRNA-LNPs平台應用於CAR-T細胞治療上,目前的CAR-T細胞治療因為需要採集足夠T細胞並在體外增殖,需要10天以上,且一劑費用高達40萬美元。
 
Weissman表示,若運用LNP靶向CD5,便能將mRNA帶入T細胞中,在體內誘導T細胞成為CAR-T細胞,在心臟纖維化動物試驗中發現,接受單次靜脈注射治療的動物可使心臟功能恢復正常;此外,靶向CD117在骨髓疾病的動物模型中,也可讓小鼠骨髓幹細胞恢復正常功能並再生。
 
Weissman表示,動物實驗證實了體內基因編輯是可能實現的,並且許多細胞、組織和器官都可以作爲標靶。
 
(撰文/吳培安、劉馨香、李林璦)