2024汎球藥物探索前瞻論壇

顛覆藥物探索!器官晶片、AI、整合解方 動物實驗減量時代揭幕

撰文記者 吳培安
日期2024-03-21
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Eurofins Discovery Taiwan(汎球生物科技、汎球藥理科技)於3月20日舉辦2024藥物探索前瞻論壇。(攝影/李林璦)

昨(20)日,Eurofins Discovery Taiwan(汎球生物科技、汎球藥理科技)舉辦藥物探索前瞻論壇,邀請多名產學專家從先進技術與整合解決方案切入,分析加速藥物探索的五大趨勢,包含了:器官晶片與人工智慧(AI)促進藥物研發、自動化類器官培養技術、策略性設計動物模型與藥物開發應用、癌症新藥研究策略和趨勢、臨床前安全藥理學整合解決方案的創新應用等。
 
汎球生物科技藥理事業處總經理李君曜於開幕中表示,汎球生物科技與汎球藥理科技是歐陸集團旗下的CRO公司,在臺深耕已有50餘年之久,旨在幫助全球藥廠與新藥公司進行藥物早期探索,期待透過此次論壇與同業有更多在科學上的交流與經驗觀點分享。
 
李君曜指出,各國監管機構及跨國大藥廠均期待有更多替代性藥物探索解方,包含從高通量篩選藥物、藥物結構優化、體內與體外技術平台、安全藥理學各面向來加速藥物開發,汎球則配合歐陸集團方向,持續推動「DiscoveryOne」一站式服務平台,幫助客戶縮短想法(ideation)到候選療法(candidate)成形的時程。
 
汎球生物科技藥理事業處總經理李君曜。(攝影/吳培安)
 

陳冠宇:「肺」仿生器官晶片 精準、即時、自動化加速臨床前新藥探索

 
AnivanceAI(久浪智醫)創辦人暨陽明交通大學生醫所、電機系和生科院教授陳冠宇分享其開發的器官晶片技術。AnivanceAI已開發出超過10種以上的呼吸道模型跟應用,包含肺泡、支氣管、血管層、黏液纖毛層、屏障層、慢性肺阻塞、纖維化、腫瘤、病毒感染、空汙毒理、藥物吸收等,大力助攻相關藥物開發。
 
他指出,其團隊與台灣微脂體合作,透過器官晶片模擬微脂體藥物在人體內的動態藥效吸收狀態,在一年內建構出3D肺微環境系統、4種關鍵吸入性藥物代謝指標,並證明研究結果與臨床藥物動力學(PK)的關聯性達9成。
 
陳冠宇更進一步開發出「光熱驅動動態水凝膠建立肺纖維化晶片模型」,其水凝膠能更符合特發性肺纖維化患者的肺泡硬度與線性應變拉伸;此外,2020年亦開始推動資通電的仿生器官晶片,整合半導體感測技術,能夠更精準即時地自動化分析組織功能,預計在今年年底推出。
 
陳冠宇直指,未來器官晶片的5大痛點,在於標準化、跨領域兼容整合、使用者友善、提升驗證跟可靠性、降低門檻以更貼近使用者;而臺灣利基在於資通電產業的發達,若與生醫相互結合進攻器官晶片、發揮小國大戰略的精神,有望反超歐美。


AnivanceAI創辦人暨陽明交通大學生醫所、電機系和生科院教授陳冠宇。(攝影/吳培安)
 

許竣傑:體外藥物安全性測試「越早越好、越廣越好」 

 
汎球生物科技技術經理許竣傑表示,體外藥物安全性測試(in vitro safety pharmacology)是藥物研發成功的關鍵,其原則是「越早做越好、做越廣越好」,藥物開發者必須善用體外模型,例如生化實驗、細胞實驗,甚至是電腦運算(in silico)或類器官等替代方案,在進行動物實驗以及走進臨床試驗前,評估藥物的早期安全性及藥效。
 
許竣傑強調,做好早期風險評估,能夠避免新藥產品後期階段失敗、甚至是上市後因安全性撤回,造成鉅額損失。最知名的案例為,默沙東(MSD)的暢銷關節炎藥物Vioxx原本是2003年創下25.5億美元銷售額的明星藥,卻在2004年因數萬人出現心臟副作用、甚至死亡,使默沙東付出48.5億美元處理訴訟的龐大代價,後來也使得美國食品藥物管理局(FDA)加強警告口服非類固醇消炎藥(NSAIDs)的心臟病風險。
 
許竣傑也在演講中舉例說明,體外藥物安全性測試中最常發現的問題,包含了心臟(CV)、中樞神經系統(CNS)、呼吸、腎臟、消化道等,但還有許多動物實驗看不出來的副作用,特別是頭痛、嗜睡、自殺念頭、聽力等神經性副作用,直到人體試驗階段才看得出來。
 
因此,每家藥廠都有各自的分子標的清單(molecular target list),希望藉由體外分析結果,提早汰除容易發生脫靶效應(off-target)、或潛在副作用項目過多的候選藥物。目前汎球提供500種以上的化學分析、超過220種功能性分析,組成不同階段體外安全性測試分析套組,也特別針對CNS安全性及致癌性風險進行分析,協助客戶在藥物研發早期階段即能進行完整的安全性評估。
 

汎球生物科技技術經理許竣傑。(攝影/李林璦)
 

Matthew Baginski:人類肝細胞嵌合小鼠模型 力克轉譯挑戰

 
PhoenixBio USA Corp.商業開發策略執行副總裁Matthew Baginski於其演講中指出,非人類動物模型往往因為物種間遺傳差異、組織器官生理差異、代謝與酵素的差異,或是錯判了異生性毒性(xenobiotic toxicity)或治療效果,使得從臨床前轉譯到臨床階段面臨失敗。因此,PhoenixBio開發出兩種針對肝臟藥物開發的安全性評估解決方案,包含人源化人類肝細胞嵌合小鼠模型「PXB-mouse®」以及由其衍生的「PXB-cells®」。
 
其中PXB-mouse®,是透過雜交肝病小鼠與免疫功能低下小鼠所得的c-DNA-uPA/SCID小鼠,與之嵌合的人類肝細胞來源,可以是由廠商、特定捐贈者提供或是客製化製造,這些細胞在透過脾臟注射後,便能在近9週之後使小鼠肝臟充分人源化。目前這項解決方案已經應用在腺相關病毒(AAV)轉導、奈米脂質微粒轉染、抗B型肝炎病毒功效評估、基因編輯療法、代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)等研究中。
 
至於PXB-cells®,則是從PXB-mouse®小鼠中取出的新鮮肝細胞,其具肝臟功能、可導入CYP酵素或報導基因、也能進行肝炎病毒感染,且可長期培養超過30天,並可與常見的平面或立體培養系統配合,價格與其他高規格人類肝細胞更便宜。目前已經應用在3D細胞培養、AAV轉導、D型肝炎病毒(HDV)病毒療法、毒性研究中。
 

PhoenixBio USA Corp.商業開發策略執行副總裁Matthew Baginski。(攝影/吳培安)
 

李俞陵:如何策略性地選擇臨床前癌症藥物的篩選模式


 汎球藥理科技癌症藥理學技術總監李俞陵,則分享癌症藥物在臨床前開發過程中,如何策略性選擇適合的in vitro (體外)和in vivo (體內)試驗以符合ICH S9規範並完成target product profile (TPP, 目標產品概述),同時,也說明如何設計能提供完整訊息的動物試驗,包含如何調整適合動物注射的配方以提高藥物溶解度與穩定度、不同給藥途徑的藥物動力學以及相對應的耐受性、針對藥物特性如何選擇適合的動物藥效試驗以一次性完成藥效驗證試驗。
 
李俞陵表示,汎球的癌症藥理學部門擁有豐富的動物模式,並與汎球生技提供完整的一站式藥物篩選服務,概括in vitro, in vivoex vivo試驗;此外,其對於抗體、核酸、脂質體、外泌體、化療、標靶和免疫癌症藥物等各種樣品在體內分佈的研究涉略豐富,可助攻臨床前藥物開發中各階段的關鍵決策。
 

 AI、高通量、影像助攻 加速藥物探索實例大解析! 

 
香港分子儀器(Molecular Devices)生物影像產品經理崔瑞廷,在午餐演講中介紹了分子儀器的3D類器官高內涵藥物篩選平台。崔瑞廷表示,雖然美國FDA已經在「FDA 2.0現代化法案」中推動動物實驗替代方案、使得類器官關注度大增,但仍需透過提高類器官技術與產品的可取得性、商業化的全面整合篩選解決方案,以及相對應的AI分析及自動化技術實現才能落實。對此,分子儀器提供多種高內涵影像分析系統,藉由將類器官的影像轉成數據,幫助科學家更全面性進行深度研究。
 
下午場則邀請到臺灣大學資訊工程、生醫電資所及藥學系教授曾宇鳳以「結合人工智慧於神經退化與精神疾病藥物開發」為題演講,她同時也是生醫新創公司思捷優達(Yoda Pharmaceuticals)創辦人。其運用雲端大數據分析、人工智慧分子篩選與蛋白質嵌合模擬以及分子動態模擬分析,以複雜的AI 演算法來翻轉現有藥物開發,並建構出新型NMDA受體調節劑YA-101,用來治療思覺失調症的負性症狀(negative syndrome)與多重系統退化症(MSA),其中的MSA適應症已在2022年取得美國食品藥物管理局(FDA)的孤兒藥認定(ODD)。
 
英科智能(Insilico Medicine Taiwan)總經理林彥竹,以「人工智能重塑藥物發現」為題,分享全球領先的AI藥物開發公司英科智能如何使用生成式AI (Generative AI)建構藥物研發平台,加速創新藥物研發。目前英科智能開發出的Pharma.AI平台包含了三個元件,分別為AI靶點發現引擎PandaOmics、小分子化合物生成引擎Chemistry42、可設計和預測臨床試驗的InClinico,由其發現的肺纖維化疾病(IPF)的口服新藥,也已進入臨床二期試驗。
 
最後, Eurofins Discovery英國分公司(EID, Eurofins Integrated Discovery UK Ltd.)整合藥物發現事業部DiscoveryOne負責人Paul Ratcliffe,分享如何運用前瞻藥物探索解方開發蛋白質激酶PI3K抑制劑。他介紹,DiscoveryOne是一站式的藥物發現平台,整合歐陸集團全球子公司的資源,從化學有機合成類藥物分子、體外/體內的化合物的靶點結合選擇性、安全性、藥動(PK)/藥效(PD)到客製化蛋白質、細胞株的生產與高通量篩選等,一系列從臨床前的藥物探索到開發,都能協助客戶從零開始,直到進入候選藥物的一站式服務。

(報導 / 李林璦、吳培安)