美國時間28日，貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)與德克薩斯兒童醫院(Texas Children's Hospital)的研究人員利用果蠅試驗發現，阿茲海默症相關風險基因突變，會導致神經退化而使大腦的保護機制產生障礙，而ABCA1活化劑則可以恢復神經保護機制。該研究發表於《PNAS》。

該研究也發現了活性氧物質(reactive oxygen species, ROS)、發炎及其他細胞代謝的副產物，是導致神經保護機制被破壞的關鍵角色，此外，研究人員還發現ROS和類澱粉蛋白β (Aβ)會一同加速動物的阿茲海默症病程。

該研究不僅驗證了阿茲海默症的機制，還驗證了遺傳和其他細胞層級的改變會誘發阿茲海默症。

研究人員表示，ROS的濃度會隨著老化、壓力或遺傳因素而增加，且ROS和脂質結合後會使脂質過氧化而破壞神經細胞健康，當神經元面臨高濃度的ROS時，神經保護機制就會發揮作用，刺激神經元產生脂質來避免受到損傷，載脂蛋白會將脂質攜帶到神經膠質細胞儲存於脂滴(lipid droplet, LD)中，讓神經元與環境隔離，避免受到損傷。

而這種從神經元的脂質合成到神經膠質細胞的脂滴中，所依靠的是載脂蛋白D/E(apolipoprotein D/E, ApoD/E)。

在先前的研究中，研究人員發現了帶有APOE4基因的人為何是阿茲海默症高風險族群的原因，載脂蛋白APOE4實際上無法將脂質轉移到神經膠質細胞中，而APOE2和APOE3則可以有效地進行轉移。

研究人員表示，使用APOE4時，神經膠質中的脂滴顯著減少，使保護機制逐漸瓦解，APOE4的功能差異會使得患者在老化的進程中，導致ROS的增加而更容易受到ROS的傷害。

接著，研究人員想確認影響脂滴形成的基因，因此利用具有阿茲海默症風險基因的果蠅，一次敲除一個基因來確認ROS與神經膠質細胞脂滴形成和神經變性之間的關聯性。

研究人員發現，ABCA1、ABCA7、VLDLR、VPS26、VPS35、AP2A、PICALM和CD2AP，這幾種基因主要影響可保護神經的脂滴形成。

研究人員發現，若存在ROS而脂滴不存在時，便會產生神經變性的現象，顯示神經膠質細胞脂滴的形成與否會影響神經元的損傷，因此也利用全基因定序確認了阿茲海默症風險基因會干擾脂滴的形成。

研究數據還顯示，ROS會增強果蠅和小鼠中，Aβ42的表現。而ABCA1胜肽活化劑可恢復APOE4果蠅動物模型中，神經膠質細胞脂滴的形成，預防ROS誘導產生神經毒性。

研究人員表示，我們的研究結果證實了，降低大腦中的ROS是減少神經變性的關鍵策略。

參考資料：https://www.genengnews.com/news/alzheimers-disease-risk-genes-disturb-brains-protective-mechanism/

(編譯/李林璦)