美國時間18日，澳洲墨爾本大學(The University of Melbourne)研究團隊在小鼠研究中發現，大腦中控制食慾和代謝的神經元沉積黏性物質時，會阻止神經元感知胰島素，造成代謝紊亂，造成糖尿病和肥胖，而一種神經纖維化小分子抑制劑有望抑制黏性物質的產生，讓體重減輕、改善血糖控制。該研究發表於《Nature》。

當人體出現胰島素阻抗時，可能成為第二型糖尿病與肥胖等代謝疾病，研究人員進一步研究胰島素阻抗與大腦中神經元的機制，在大腦下視丘弓形核(arcuate nucleus, ARC)的神經元能感知胰島素濃度，來調節食慾與能量消耗，是代謝調控中樞的重要成員。

先前研究人員發現，當餵食小鼠高脂飲食，使其產生胰島素阻抗時，一種細胞支架形成的周圍神經元網(PNNs)──硫酸軟骨素蛋白多醣(CSPGs)細胞外基質(ECM)，會在控制飢餓的ARC神經元周邊形成一團無序的黏性物質沉積，研究人員稱為神經纖維化。

此次研究中，研究人員想進一步了解，大腦的變化是否會導致胰島素阻抗，因此，研究人員先餵食小鼠高脂肪、高糖飲食12週，並透過採集組織樣本和監測基因表現量來監測ARC神經元周圍的ECM變化。

研究發現，當小鼠高脂高糖飲食時，ARC神經元周圍的ECM變得面積更大、更厚、更黏，隨著動物體重持續增加，即使將胰島素直接注射到小鼠大腦中，小鼠的下視丘腦神經元正常處理胰島素的能力也會降低。

ARC中包含兩個與代謝相關的神經元──AgRP神經元和POMC神經元，研究發現，高脂高糖飲食小鼠的ARC中有45% AgRP神經元和24%POMC神經元被包裹在PNN內。

墨爾本大學神經科學家、此篇研究共同作者Garron Dodd指出，這顯示黏稠的PNN阻礙胰島素進入大腦，尤其是ARC中的AgRP 神經元周圍出現明顯的神經纖維化。

接著，研究人員嘗試逆轉腦中的情況，將可以分解黏稠PNN的酶，或是可抑制細胞支架形成的氟胺(Fluorosamine)注射進小鼠大腦中，結果發現，兩種方法都成功清除了小鼠大腦中的黏性物質沉積，並增加胰島素進入大腦。

其中也發現，注射氟胺的小鼠體重減輕、增加能量消耗、改善血糖控制，並可透過增強飽腹感抑制攝取食物，Dodd指出，研究顯示直接靶向抑制神經纖維化的形成來治療胰島素阻抗，可能比直接靶向神經元更安全。

為了發展成為治療人類的療法，研究人員在小鼠上透過鼻腔遞送氟胺進入大腦，給藥14天後，發現可降低ARC的神經纖維化，並達到與注射給藥相似的代謝改善，未來有望成為一項首創治療代謝疾病的神經纖維化小分子抑制劑。

Dodd指出，目前還不清楚PNN的神經纖維化沉積，與其他已知的代謝疾病風險因子相比，造成代謝疾病的風險有多高，未來將持續研究這種腦中黏性物質沉積與人類罹患代謝疾病的關聯。

Dodd也認為，這項驗證十分具有挑戰，因為目前還沒有非侵入性的方法能進入大腦深處的下視丘進行組織取樣。

參考資料：https://doi.org/10.1038/d41586-024-03025-w
論文：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07922-y

(編譯/李林璦)