近(2)日，美國貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)和英國劍橋大學(University of Cambridge)的團隊，首次證實會作用於下視丘(hypothalamus)的人類基因TRPC5，若發生突變，會導致肥胖和產後憂鬱症，該研究發表於期刊《Cell》。

此研究是由劍橋大學代謝科學教授Sadaf Farooqi和貝勒醫學院華裔教授徐勇(Yong Xu)共同領導。Farooqi表示，這項研究最初始於他們發現兩位無血緣關係的男孩，X染色體皆缺失了一小部分，患有嚴重肥胖、進食慾望強烈等問題，且雙方的母親皆有肥胖、焦慮症和產後憂鬱症，而兩男孩和其母親的X染色體，都發生TRPC5基因缺失。

先前研究已顯示，若破壞小鼠腦中的Trpc5基因會導緻小鼠因食物攝取量增加、能量消耗減少

而肥胖。

為了解TRPC5基因缺陷在人類中的影響，研究團隊先建立了帶有該基因缺陷的小鼠模型。這些雄性小鼠在高脂飲食下出現體重增加、焦慮、興奮程度增加，和社交能力下降的情形；雌性小鼠則在分娩後表現出憂鬱行為，並減少與幼鼠的互動。

深入研究後，團隊發現此基因作用的機制，會牽涉至少兩種位於下視丘的不同類型腦部細胞——「前腦啡-黑細胞促素-皮促素(POMC)神經元」和「催產素神經元」。

團隊發現，約有90%的POMC神經元會表現Trpc5基因，其具有降低小鼠食慾的功能，而Trpc5的基因若被破壞，則會損害其這項功能。

此外，催產素神經元可以調節體內的能量平衡，以及處理壓力、情緒和社會行為(包括母嬰關係)等，本研究中發現，位於小鼠下視丘室旁核(PVH)的催產素神經元，Trpc5表現量較高。

徐勇表示，由於去除Trpc5基因，會導致雌性小鼠嚴重暴飲暴食和肥胖，以及產後憂鬱行為，而若對這些缺陷小鼠再敲入(knock in) Trpc5基因，使其過度表現，則能改善此狀況，因而證實許多相關的先天母性行為，可能是由Trpc5所介導。

研究人員表示，這項研究結果不僅讓我們能更好地理解肥胖和產後憂鬱症的遺傳基礎和神經機制，且可望推進這兩項疾病的診斷，例如將其作為診斷時的生物標記。

此外，未來或許也可從基因的產物——TRPC5蛋白質下手，開發新的治療方法。

研究人員也指出，由於TRPC5基因缺陷導致的暴飲暴食和肥胖，是由POMC神經元的活化受損所介導，因此或許可透過已獲美國食品藥物管理局(FDA)批准的MC4受體活化劑藥物進行治療；而產後憂鬱症或許可透過催產素受體活化劑，或恢復下視丘特定區域TRPC5表現的基因療法來治療。

(編按：FDA於2021年批准Rhythm Pharmaceuticals開發的MC4受體活化劑Imcivree，治療因POMC/PCSK1/LEPR缺陷引起的肥胖。)

參考資料：

1.論文原文：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00641-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS009286742400641X%3Fshowall%3Dtrue#%20

2.https://www.eurekalert.org/news-releases/1049947

(編譯/巫芝岳)