近期，耶魯大學研究團隊設計出一類新機制化療藥，能聚焦對化療藥temozolomide (TMZ)具抗藥性的膠質母細胞瘤(glioblastoma)加以攻擊，但不會傷及正常細胞，目前已在老鼠模型的先期實驗中展現抑制腫瘤效果；研究團隊也創辦Modifi Bio，以執行後續的臨床試驗。這項研究獲得美國國家衛生研究院(NIH)資助，並於今年7月底發表在《Science》。
 
當DNA受損時，細胞會透過特定的分子途徑嘗試修復，不過將近一半的膠質母細胞瘤，都缺少一種修復DNA的重要蛋白——「O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶」(MGMT)，喪失MGMT會讓腫瘤細胞對化療藥TMZ合併放射線治療，變得更加敏感。
 
然而，腫瘤細胞還能夠透過另一種方式逃過TMZ的攻擊。如果修復錯誤配對DNA途徑(mismatch repair pathway)發生基因突變，就有機會產生對TMZ的抗藥性。
 
因此，由耶魯大學Smilow癌症醫院腦癌中心共同主任Ranjit Bindra及Seth Herzon教授所領導的研究團隊，持續致力於尋找將膠質母細胞瘤，喪失MGMT的特性扭轉成攻擊弱點的新方法。
 
他們開發出一類結構類似TMZ的藥物，但能夠選擇性殺死缺少MGMT的細胞，而不會危及正常細胞。
 
這種形似TMZ的新藥，能夠創造出一種稱作「股間交聯」(Interstrand cross-link)的新型DNA損傷，它能夠快速地被MGMT修復；但如果是用在缺少MGMT的癌細胞，就能無視是否出現修復錯誤配對，將癌細胞殺死，而健康的一般細胞則能憑藉MGMT修復損傷。
 
研究團隊已經透過人類細胞和老鼠模型等初步實驗，證明這種方法能夠專一性地殺死具有TMZ抗性的膠質母細胞瘤。人類細胞實驗結果顯示，多種化合物中的KL-50最具潛力，能夠忽略錯誤配對修復途徑的程度、製造股間交聯，進而殺死MGMT缺陷的細胞，但對普通人類細胞沒有毒性。
 
而在KL-50在腦部移植了人類膠質母細胞瘤細胞的老鼠實驗中，雖然TMZ治療沒有效果，但如果是使用KL-50，無論是口服或注射形式，都能夠有效地抑制腫瘤成長；除了最高劑量組，都沒有發現健康細胞遭受KL-50的損害。
 
研究團隊表示，在進入人體試驗之前，還需要更多概念驗證，但因為有許多的癌症種類能夠透過逃避特定類型的DNA修復機制、產生對療法的抗藥性，所以類似的藥物可能具有改善其他類型腫瘤治療的潛力。
 
Herzon表示，這些分子在癌症治療上極具希望，因為他們能夠直接修改癌細胞的DNA，他們相信這不僅會在對抗癌症上提供助益，也讓他們有機會突破癌症治療中關鍵的抗藥性機制。
 
膠質母細胞瘤是成人最常見的腦瘤之一，也是最為致命的腫瘤之一，經確診後5年的存活率僅有5%。
 
參考資料：
https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/customized-drug-kill-brain-cancer-cells
原始研究：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35901163/
 
(編譯 / 吳培安)