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Tom Diethe：AZ制定FAIR數據標準 機器學習加速開發全新抗體藥
阿斯特捷利康(AstraZeneca)英國劍橋人工智慧中心負責人Tom Diethe指出，未來全球將迎向慢性病時代，包含：心血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性腎臟疾病(CKD)和糖尿病等將成為重大死因，屆時每三人就有一名慢性病患者，這也凸顯出全世界對新藥物模態(drug modalities)與次世代療法的需求，以對抗未來慢性病的重大挑戰，而AI機器學習就是重要的驅動力。
Tom Diethe分享，AZ為其AI分析的可用數據制定了「FAIR」目標，包括：找得到(findable)、可取得(accessible)、可協作(interoperable)、可再利用(reusable)，並以符合FAIR標準的數據開發工具、創造附加價值。
而在戰略佈局方面，AZ以英國劍橋的人工智慧中心為總部打造全球團隊，並在美國馬里蘭州蓋瑟斯堡(Gaithersburg)、加拿大密西沙加(Mississauga)、西班牙巴塞隆納(Barcelona)、瑞典哥特堡(Gothenburg)設立據點；同時也透過策略合作夥伴強化研發能量，其中也包含AI運算力明星公司NVIDIA，以及TEMPUS、Mila、BenevolentAI、AION LABS等。
Tom Diethe也分享，AZ已經運用高通量數據生成平台，成功建立首個以序列為基礎(sequence-based)、而非結構的機器學習文庫，並據從無到有(de-novo)生成胺基酸序列、進而將其組成全新的蛋白質抗體結構，並使其擁有想要的抗原表位(epitope)、親和力(affinity)與開發特性，同時也減少在藥物探索所需的時間，加速藥物開發進程。
Martin Akerman：Envisagenics創新AI平台 鎖定腫瘤RNA剪接錯誤開發新標靶
美國AI藥物發現公司Envisagenics共同創辦人暨技術長Martin Akerman，接著介紹了他們運用AI探尋腫瘤細胞RNA剪接錯誤(splicing errors)，藉此開發創新治療靶點的技術。
Envisagenics是由美國冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)在2014年衍生成立，並已和嬌生(J&J)、必治妥施貴寶(BMS)、百健(Biogen)等大型藥廠建立合作關係。Akerman表示，RNA剪接錯誤是一項常見於各項腫瘤、較近年才被發現的現象。該現象是因用於調節RNA剪接過程的蛋白質複合物「剪接體」(spliceosome)出現異常，導致的剪接失調(splicing deregulation)所引起。
由於RNA序列的異常、剪接體蛋白異構體(isoform)相當多樣且複雜，Envisagenics因此開發出一套AI平台SpliceCore®，能有效從來自醫院、學術研究機構和公有開放數據等的RNA定序大數據，進一步分析病建立出一套剪接圖譜(splicing map)，再進而從數百萬項異常中分類、篩選出數十項作為可能的治療標靶，用於支持單抗、雙特異性抗體、抗體藥物複合體(ADC)或CAR-T等療法開發。
Akerman以專門針對非小細胞肺癌(NSCLC)的全新標靶抗原ENV-417為例，該項RNA剪接錯誤發生於一種穿膜蛋白上，會在細胞膜外形成一種高度可及的結構(highly accessible region)，且在多數NSCLC病人體內，有超過40%的腫瘤細胞表現。Envisagenics也已對ENV-417加以開發、鑑定，期望未來有機會作為治療標靶。
Thomas Evangelidis：NMR結合AI 突破蛋白質結構奧秘助新藥開發
AI|ffinity創辦人暨執行長Thomas Evangelidis，分享公司利用核磁共振(NMR)結合AI用於藥物發現。他表示，NMR是蛋白質構造與動態、分子間交互作用、藥物篩選研究強而有力的工具，即便如此，但該工具因分析流程複雜、維修昂貴，也有蛋白質結構分析大小，與結構多重疊的限制，仍有許多待解決的問題。
因此有計算生物學、NMR軟體開發經驗的Thomas針對NMR的痛點，在2018年創辦AI|ffinity，該公司的使命是建立一個整合NMR、AI與化學資訊學的平台，以簡化靶點尋找，到篩選出先導化合物的流程。
AI|ffinity的核心技術就是將NMR中的蛋白質微度從1D提升到4D、5D並透過AI的輔助，開發出NMR-AI技術平台，該平台可偵測到濃度非常低、穩定度不高的蛋白質，與其蛋白質間的交互作用。
Thomas指出，他們開發的NMR-AI技術平台，可為X射線單晶熱射分析、晶體學和冷凍電顯，提供高效具成本效益的替代方案，另一優勢是其不具破壞性，可多次重複使用單白質樣品，也可應用於胜肽、酵素、抗體工程開發。
他表示，AI|ffinity也提供外部生技公司藥物開發，目前合作對象包括：臺灣蛋白質降解新創安宏生醫，雙方以雄性激素受體為標的，開發治療攝護腺癌的藥物，另外也與密蘇里大學(Masaryk University)化學系合作，針對表關遺傳調控因子，開發治療大腸直腸癌藥物。
陳淑貞：安宏生醫AI加速蛋白質降解新藥研發 今Q4提交首個IND
安宏生醫科學長陳淑貞，分享安宏生醫將人工智慧整合到藥物設計與發現流程中，加速開發創新的蛋白質降解藥，並在成立短短3年內研發出2個候選全新化合物，旗下第一個透過AI輔助設計的全新專利新藥，也將於今(2024)年第四季提交新藥臨床試驗許可(IND)。
陳淑貞表示，蛋白降解藥是一種備受關注的新型治療模態(modality)，其利用泛素-蛋白酶降解系統標記特定蛋白質(例如致病蛋白質)、並將其降解，具有廣泛的治療潛力。然而，因為蛋白質降解藥在結構設計時，需要同時和標靶蛋白和泛素蛋白酶降解系統雙向連結，因此藥物研發難度更高，這就是AI能夠大展身手的地方。
安宏生醫的研發團隊，包含了人工智慧藥物發現(AIDD)團隊、化學團隊、生物學團隊，其中AIDD團隊扮演AI藥物研發的火車頭，負責充分利用大數據、AI及GPU運算，探索標靶、結構預測、配體生成、藥物代謝及藥代動力學(DMPK)等工作，並與化學、生物學團隊協同合作，將候選藥物一路往後推到先導化合物改良、臨床前試驗，最終進入臨床開發。
今年2月，安宏生醫也宣布在台杉投資轉介下，與捷克新創AI|ffinity、瑞士蘇黎世NexMR以及中歐技術研究所(CEITEC)攜手合作，將透過核心AI技術，針對治療攝護腺癌的全新藥物作用靶點研發新藥，也建立臺灣新藥公司與歐盟新創企業、頂尖學研單位研發合作的先例。
NaHyun Kim：AI/ML加速臨床試驗 預測療效、安全性 更能優化收案
Medidata解決方案業務專員NaHyun Kim，分享了Medidata的AI部門，如何將AI和機器學習(AI/ML)技術應用於臨床試驗中。她表示，從2009年至2020年間，全球臨床試驗不論在評估指標、收案資格標準(eligibility criteria)或試驗程序的數量上，皆持續上升，也導致試驗設計越來越複雜。因此，業者開始將AI/ML技術導入試驗過程，用以處理繁雜的數據；FDA也在近年推出了藥物研發領域運用AI/ML的相關指引。
Kim指出，Medidata的數據平台，已實際導入超過3,3000項試驗、用於超過145國，該平台結合AI/ML下，可用於加值臨床試驗方法設計外，也能協助選擇試驗中心和收案。
針對臨床試驗設計，Kim表示，AI/ML可用於尋找合適的收案人群(target population)、事先預測安全性和療效數據等。她列舉多項CAR-T產品的臨床試驗為例，運用Medidata的模型，可事先預測細胞激素釋放症候群(CRS)副作用的發生，且準確度達80%以上。
在選擇試驗中心和收案部分，由於該工具也能整合不同試驗點的歷史數據，及其他額外相關資訊，因此能幫助藥物開發者決定最合適的試驗國家、試驗點、試驗主持人等，並可預測試驗收案情形，有效加速試驗收案。
AI改變藥物開發規則？使用者、監管單位態度為關鍵
在會後座談中，由圖策科技創辦人林清詠主持，邀請Martin Akerman、Thomas Evangelidis、陳淑貞、NaHyun Kim四位講者一同針對AI應用於製藥的角色與未來願景探討。
林清詠表示，AI一詞在十多年前，還是一個不被大家使用的名詞，這幾年隨著不同AI進化，也透過許多AI比賽活動，近五年AI變得相當熱門，但是不是真的能在未來20~30年，在製藥行業改變遊戲規則也令大家相當期待。
Thomas Evangelidis表示，AI現階段確實不會取代研發人員，但研發人員若不使用AI反而會在這波浪潮中被淘汰；NaHyun Kim也同意，她表示，在臨床研究上，現在許多傳統方法還是無法取代，大數據、AI是可錦上添花，讓我們做得更好的工具。
Martin Akerman則表示，生成式AI的誕生但來許多潛在的能力，AI在藥物研發上，或許不會完全改變其流程，但在許多步驟中，AI工具可打破許多瓶頸，加速各個關卡打通。
陳淑貞則認為，即便現在有很好的AI工具，但並非所有人都能事半功倍，你必須還要懂得如何使用，此外她也認為，AI確實能加速藥物的開發，但未來AI要完全改變藥物開發遊戲規則，「監管單位的態度」還是很重要，因為FDA恐怕不會批准沒有臨床試驗的藥物。不過，最後專家們也期許，在未來20年，大家在AI使用上成為常態。
(報導/彭梓涵、吳培安、巫芝岳)
