近(18)日，位於瑞士洛桑的路德維希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)團隊發現，在廣泛的惡性腫瘤中，癌細胞會表現高量的「FMRP蛋白」，這種蛋白質在小鼠癌症模型中，多方面地阻礙了抗癌免疫反應，從而使腫瘤不受免疫系統的偵測和破壞。該研究發表於《Science》。

研究也描述FMRP蛋白誘導包含156個不同的基因表現的特徵，該特徵並能預測多種癌症患者的不良生存率。透過進一步發展此研究，有助於挑選可能受益於免疫療法的患者，以及開發這些癌症的新療法。

FMRP全名為fragile X mental retardation protein，是一種主要在神經元中表現的蛋白質，已知在胚胎發育過程中缺乏表現，會與造成嚴重智力障礙的X染色體易碎症(Fragile X Syndrome)有關。在功能上，FMRP有助於穩定神經細胞中的mRNA，並調節mRNA轉譯成蛋白質。

過去研究已知，FMRP在多種類型的腫瘤中表現量升高，但它在癌症進展中的作用尚不清楚。

研究人員運用CRISPR-Cas9基因編輯，刪除小鼠癌細胞株中編碼FMRP的基因FMR1，並以經過基因編輯的癌細胞株建立胰臟癌、結腸癌、黑色素瘤和乳癌的小鼠模型。

研究發現，缺乏FMR1基因的腫瘤，在具有有效免疫系統的小鼠中嚴重受損，這些腫瘤還被大量的輔助性T細胞和胞毒T細胞浸潤。相較之下，擁有完整FMR1基因的腫瘤增生迅速，沒有抗腫瘤的T細胞來攻擊它們。

當研究人員從缺乏FMR1基因的腫瘤移除T細胞，則這些腫瘤就能恢復生長，顯示FMRP蛋白是透過對免疫反應的影響，來支持腫瘤進展。

研究也發現，癌細胞中由FMRP調節的基因表現程式，活化了支持免疫逃避的多種機制，包括釋放各種促進調節T細胞誘導的因子，抑制胞毒性T細胞的活性；或是將巨噬細胞重編程為功能性狀態(functional state)，主要透過安撫T細胞而支持癌症的生長和存活。

同時，癌細胞喪失FMRP蛋白，不僅會逆轉免疫抑制作用，也會誘導細胞分泌一種吸引T細胞的因子，此外，癌細胞還會釋放訊號，指示腫瘤浸潤巨噬細胞採取刺激程式，協助招募和活化殺癌T細胞。

雖然FMRP的表現本身，並不是能可靠預測癌症預後的生物標記，但研究人員表示，由FMRP調控而產生的基因表現特徵，一致性地預測了多種類型癌症相對較低的生存率。

論文通訊作者Douglas Hanahan說，「我們希望這些發現，可以轉化為對癌症患者有益的診斷和治療，因為癌症逃避免疫反應的特點，是許多種腫瘤對免疫療法產生抗藥性的基礎。」

研究人員已經衍生成立一家名為Opna Bio的公司，該公司正在開發針對FMRP及其訊號途徑的抗癌藥物。

參考資料：https://www.news-medical.net/news/20221120/Study-reveals-mechanism-by-which-malignant-cells-shut-down-anti-cancer-immune-responses.aspx
論文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl7207

(編譯/劉馨香)