德州大學MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）最新一項癌症免疫治療臨床研究發現，膠質母細胞瘤幹細胞（GSC）可以通過釋放TFG-β信號蛋白，來逃避自然殺手（NK）細胞的免疫攻擊，導致對這類免疫抑制產生抗藥性。因此，使用剔除了TFG-β受體的 NK 細胞來治療膠質母細胞瘤，可望解決抗藥性問題，成為免疫治療的新途徑。研究成果也發表在《臨床調查雜誌》（Journal of Clinical Investigation）上。

該中心研究團隊主持人、幹細胞移植與細胞治療教授、醫學博士凱蒂.雷茲瓦尼（Katty Rezvani）表示：「迄今為止，人們利用免疫療法來改善膠質母細胞瘤患者的治療，成功率非常有限。但通過基因工程改造的NK細胞，克服了大腦中的免疫抑制環境，並能夠消除GSC腫瘤的再生。我們並希望應用類似的策略來探索其他實體腫瘤類型的NK細胞療法。」

Rezvani 和她的研究團隊在 MD 安德森癌症中心「登月計劃（Moon Shots Program）」的支持下，正努力將NK 細胞作為癌症免疫療法。研究團隊也正在努力啟動一項臨床試驗，以評估基改NK方法是治療膠質母細胞瘤的新方法

目前這項研究工作，也已經被癌症中心神經外科主任Frederick Lang納入登月計劃的細胞治療平臺，同時和西北大學范伯格醫學院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）進行臨床合作。

膠質母細胞瘤是成人中最常見的、最具攻擊性的原發性腦腫瘤。目前的治療只在短期內有效，只要少量的GSC 就會驅動抗藥性而導致復發。因此，開發能夠有效 標靶GSC 的新療法有未滿足的醫療需求。。

Rezvani解釋，研究公佈的數據顯示，GCS確實可以成為NK細胞的目標，只是目前還不是很清楚這些GSC是否能真的被NK細胞殺傷。因此，她的團隊設計了這項研究，以評估NK細胞對GSC的有效性

研究人員首先在體外研究證實，來自健康捐贈者的NK細胞可以瞄準、並能夠消除衍生自患者的GSC，然而，正常腦細胞（稱為星形細胞）卻不受影響。

為了探索NK細胞是否能夠跨越腦血屏障（blood-brain barrier），滲透到腦腫瘤，研究小組進一步檢查了手術過程中切除的腫瘤樣本。膠質母細胞瘤樣本中含有大量滲透腫瘤的NK（TI-NK）細胞。然而，分離的TI-NK細胞卻無法殺死體外的GCS，這表明，NK細胞在大腦中被抑制了。

研究人員接下來對TI-NK細胞進行剖析，他們利用蛋白質標記和單細胞RNA測序來研究它們的活性，同時和從健康捐贈者血液中分離出來的NK細胞對比，TI-NK細胞顯示出抑制反應和免疫抑制的信號。

單細胞分析還顯示，TI-NK細胞中的TGF-β信號通路被啟動了，證明了這是免疫抑制的潛在機制。事實上，使用各種抑製劑阻斷TGF-β發出信號，會阻止GSC啟動NK細胞的這一通路，進而抑制NK細胞的活性。

研究也發現GSC會產生TGF-β，並啟動NK細胞相對應的TGFBR2受體， 以阻止其抗腫瘤的活性。

於是，研究人員使用自患者衍生的GSC體內模型，將NK細胞透過基因工程改造剔除了TGF-β受體，在與標靶受體的抑製劑相結合，結果顯示腫瘤得到了改善與控制，同時，與未經重新編程的NK細胞治療相比，使用這些基因改造過的NK細胞進行治療，整體存活率顯著提高，讓人印象深刻。

Rezvani表示：「這些發現將開啟NK細胞免疫療法的新組合方法，透過阻斷TGF-β信號通道，成為克服大腦GSC的免疫治療新途徑

目前，研究團隊也正在努力啟動一項臨床試驗，以評估這種實驗方法是治療膠質母細胞瘤的新方法。

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2021-06-natural-killer-cells-glioblastoma-stem.html