近(21)日，美國新墨西哥大學(University of New Mexico, UNM)醫學院研究指出，上皮細胞中的膜蛋白─整合素(integrins)，是新冠病毒(SARS-CoV-2)進入宿主細胞的輔助受體，抑制整合素的活性有望阻止感染新冠病毒。該研究發表於預印本平台《bioRxiv》。
 
先前多數研究指出，冠狀病毒透過棘突蛋白(spike protein)與宿主身上的血管收縮素轉化酶(ACE2)受體結合，以進入宿主細胞。而ACE2受體上有2個可以與整合素結合的位點，一個位點是RGD(精胺酸-甘氨酸-天門冬胺酸(Arg-Gly-Asp))結構域中204-206位點，另一個位點是C端末端胞質尾(cytoplasmic tail)分子中序列RKKKNKAR。
 
新研究發現，新冠病毒也可以利用棘突蛋白上K403R，取代活化整合素的RGD序列與整合素結合，讓病毒進入宿主細胞。
 
整合素由α和β兩亞基所組成，是一群位於細胞表面的膜蛋白家族，能夠調控與細胞外間質(extracellular matrix, ECM)的交互作用，進而影響各種細胞功能，例如細胞的生長(cell growth)、分化(differentiation)與移動(migration)，進而也牽涉到疾病的發生。
 
整合素在與配體結合時，所識別的是配體分子中由數個胺基酸組成的序列，例如RGD序列。
 
研究人員先利用紫外線將新冠病毒去活化，並在病毒的套膜(envelope)表面以R18(octadecyl rhodamine B)進行螢光標記，以流式細胞儀、共軛焦螢光顯微鏡來觀察整合素活化與調控病毒進入細胞機制。
 
研究人員不僅觀察到SARS-CoV-2R18與整合素結合，也證明活化並誘導整合素的亞錳離子(Mn 2+)會增強SARS-CoV-2R18與細胞結合。與對照組相比，亞錳離子活化可提升20%的細胞感染新冠病毒。
 
研究人員進一步實驗發現，整合素抑制劑BTT 3033、ATN-161和GLPG0187與影響整合素與配體(ligand)特異性結合的αI MIDAS結合，選擇性的抑制SARS-CoV-2R18與整合素結合。
 
研究人員指出，BTT 3033可在αI MIDAS結構域附近穩定整合素的狀態，BTT 3033可穩定整合素處於不活化的BCS(bent-closed state)狀態，阻止新冠病毒進入宿主細胞，但是對於經過亞錳離子處理後感染新冠病毒的細胞則沒有效果。
 
而ATN-161是一種非RGD胜肽，可以降低新冠病毒的傳染性，此外，GLPG0187則具有廣效抑制整合素RGD的作用。ATN-161和GLPG0187都可以與新冠病毒產生競爭性抑制作用。這也顯示了新冠病毒必須與整合素RGD結合才能進入細胞。
 
資料來源：https://www.news-medical.net/news/20210725/Activation-of-integrins-by-SARS-CoV-2-may-be-key-to-infection.aspx
 
論文：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.20.453118v1

(編譯/李林璦)