可模擬腫瘤微環境!《Nature》子刊:MIT創新合成水膠支架 培養胰腺類器官 

日期2021-09-16
可模擬腫瘤微環境!《Nature》子刊:MIT創新合成水膠支架 培養胰腺類器官 (圖片來源:MIT利用合成水膠支架從健康或癌症胰腺細胞培養出「胰腺類器官」)
美國時間13日,麻省理工學院(MIT)與英國曼徹斯特癌症研究所(Cancer Research UK Manchester Institute)合作,開發出利用合成水膠(hydrogel)支架來模擬細胞外環境,從健康或癌症胰腺細胞培養出「胰腺類器官」的創新方法,可用於研究胰腺腫瘤與環境的相互作用,並進行胰腺癌潛力藥物的測試,此外,還能培養如腸道、子宮內膜等組織。研究發表於《Nature Materials》。

MIT生物工程與機械工程學系教授Linda Griffith表示,此次開發的合成水膠支架與一般常用於讓組織生長的動物來源水膠不同,合成水膠支架不僅容易組裝,且每次生產的成分均一致,具有可重複性,能更好的控制培養類器官的微環境。

研究人員指出,腫瘤細胞的微環境非常複雜,包含病變的宿主細胞與細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM),並一同抑制腫瘤微環境中的免疫細胞,因此,忠實地複製並建構出腫瘤細胞外基質環境的模型,對於改善腫瘤治療的發展非常關鍵。

Griffith指出,傳統上,實驗室會使用市售的動物來源水膠培養類器官,但大多市售水膠由蛋白質、蛋白多醣和源自小鼠腫瘤的生長因子複雜地組成,會因批次不同而不同,且具有不良成分,無法讓多種類型的細胞生長,這樣的環境無法讓腫瘤細胞和微環境相互作用,無法成為一個好的腫瘤類器官模型。

因此,10年前,Griffith的實驗室便開始設計一種基底為聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)的合成水膠,不會與活細胞產生相互作用,可作為細胞生長支架,用於生長上皮細胞,並排列成組織、器官的薄片。

接著,研究人員透過研究人體內細胞外基質的生化和生物物理特性,以確立PEG水膠可以幫助細胞生長,下一步,研究人員便著手設計胰腺類器官的3D模型,同時持續研究腫瘤微環境的相關生理組成。

研究人員指出,希望建構出一個最理想的模型,該模型可複製細胞與細胞外基質相互作用、模擬正常組織和腫瘤組織的硬度、可讓上皮細胞與基質細胞共同培養,並促進組織細胞成長和發育成類器官。

細胞外基質的關鍵特徵是胜肽配體(peptide ligands),其會與細胞表面蛋白─整合素(integrins)相互作用,使細胞能夠黏附到水膠上並形成類器官。研究人員發現,在水膠中加入源於纖維連接蛋白(fibronectin)和膠原蛋白的小合成胜肽,可以生長出各種上皮組織,包含腸組織,研究人員指出,基質細胞和免疫細胞也可以在該環境中成長茁壯。

為了讓基因工程小鼠與人類的正常或胰腺癌細胞能夠成長為類器官,研究人員發現,層連結蛋白(laminin)與整合素α3/α6 訊號傳導在建構胰腺類器官中扮演關鍵角色,並且透過改變水膠特性可以改變組織硬度以模擬胰腺癌組織。

此次的合成水膠支架可利用小鼠健康或癌化的胰腺細胞,進而培養成胰腺類器官,該水膠的優點在於,其是完全人工合成,利用PEG和一些多肽混合,便可在實驗室輕鬆合成。

研究人員也將該胰腺類器官與活體小鼠的組織進行比較,發現腫瘤類器官表現的整合素多與活體小鼠胰腺腫瘤相同,此外,通常會圍繞在腫瘤周遭的巨噬細胞、纖維母細胞(fibroblasts)也都可以在該類器官模型微環境中生長。

研究人員還能夠使用該水膠培養出胰腺癌患者的胰腺類器官,未來,有望被應用於研究肺癌、直腸癌和其他癌症,並測試有潛力的抗癌藥物的效果。此外,Griffith也計畫將其應用於子宮內膜異位症(Endometriosis)的研究。

參考資料:https://www.genengnews.com/news/reproducible-synthetic-hydrogel-scaffold-supports-growth-of-pancreatic-and-other-tissue-organoids/

(編譯/李林璦)