《Nature》子刊:合成小分子廣泛抗癌 明年進臨床

日期2022-06-15
《Nature》子刊:合成小分子廣泛抗癌 明年進臨床
近期,美國德克薩斯大學達拉斯分校(University of Texas at Dallas)韓裔教授Jung-Mo Ahn團隊,合成了一種新分子「ERX-41」,其針對先前沒有被其他藥物利用過的細胞弱點,可殺死包括三陰性乳癌(TNBC)在內廣泛的難治癌症。研究發表於《Nature Cancer》。ERX-41已授權給新創公司EtiraRX,預計明年進入人體臨床試驗。

雖然雌激素受體(ER)陽性乳癌已有治療方法,但對於缺乏ER、黃體素(PR)和第二型人類上皮生長受體(HER2)的三陰性乳癌患者,則治療選擇很少,存活期也較其他乳癌差。

該研究的通訊作者Jung-Mo Ahn為化學與生物化學副教授,鑽研設計靶向細胞中蛋白質-蛋白質交互作用的小分子,超過十年的時間。先前曾以結構藥物設計方法,開發對於抗藥性乳癌和前列腺癌有潛在治療能力的化合物。

Ahn團隊在其合成的多種小分子中發現,「ERX-41」這種小分子對於三陰性乳癌細胞的抑制力特別高。

體外細胞研究結果發現,ERX-41不會殺死健康細胞,而癌細胞無論是否具有ER都會被殺死。而ERX-41對於殺死ER陰性的三陰性乳癌細胞的效果,比ER陽性細胞更好。

此外,膠質母細胞瘤、胰臟癌和卵巢癌等實體瘤癌細胞,也能被ERX-41殺死。

進一步研究其機制發現,ERX-41會與一種存在於內質網中的蛋白質——溶酶體酸性脂肪酶A (lysosomal acid lipase A, LIPA)結合,誘導內質網壓力(ER stress)反應,進而造成細胞凋亡。

Ahn表示,腫瘤細胞為了快速生長,必須產生大量蛋白質,而對內質網造成壓力。

Ahn說:「癌細胞顯然產生過量的LIPA,遠超過健康細胞產生的量。透過與LIPA結合,ERX-41阻礙了內質網中的蛋白質加工處理,使內質網變得臃腫,最終導致癌細胞死亡。」

Ahn表示,團隊花費數年時間,才終於準確地找出受到ERX-41影響的蛋白質。

研究證實,ERX-41可縮小在小鼠模型中生長的人類乳癌腫瘤,而不會影響正常的乳腺細胞,在健康小鼠身上測試了ERX-41時,也沒有觀察到副作用。

Ahn說:「我們的研究暗示了,靶向LIPA的小型、口服、生物可利用分子,可能成為治療實體瘤的一種治療策略,包括乳癌、腦癌、胰臟癌和卵巢癌。」

該研究由Jung-Mo Ahn,泌尿和藥理學教授Ganesh Raj,以及婦產科教授Ratna Vadlamudi等率領的團隊共同合作。目前,ERX-41及相關化合物的專利,已授權給三人於2018年創辦的新創公司EtiraRX,目標推動ERX-41在2023年第一季進入臨床試驗。

參考資料:https://www.genengnews.com/topics/cancer/broad-spectrum-of-hard-to-treat-cancers-killed-by-novel-molecule-that-targets-protein-protein-interactions/

(編譯/劉馨香)