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國光生技留忠正總經理於課程中鼓勵同仁與現場專員交流。(攝影/彭梓涵)此次活動，國光生技同仁踴躍參與，國光生技留忠正總經理親臨現場並鼓勵同仁與現場專員交流。副營運長洪岳鵬表示，國光生技從2012年開始，已有十多年為國際大廠賽諾菲(Sanofi)充填代工的經驗，疫情期間國光生技全新建置完成的細胞培養廠，也於2022年取得台灣衛福部食藥署GMP許可，是全台唯一可為商業化大量生產以病毒為主的生物製劑細胞培養廠，說明國光生產平台從流感疫苗生產、充填包裝，正式擴展到細胞培養製程。
目前該廠因應自主開發的腸病毒疫苗商業量產，國光也希望發揮生產效能，因此與Sartorius規劃細胞培養與製程純化的趨勢與新知課程供同仁學習，同時也透露國光生技細胞培養廠已啟動商轉。
大分子藥生產基礎——從細胞培養起層層把關！
Sartorius應用技術專員陳澤維介紹製造蛋白質療法時所需的「細胞培養」最新趨勢。(攝影：彭梓涵)
Sartorius應用技術專員陳澤維，首先介紹了開發與製造蛋白質療法時所需的「細胞培養」最新趨勢。他表示，在生物製藥(biopharmaceutical)中，原核生物(如：大腸桿菌)、酵母菌、昆蟲細胞、哺乳動物細胞皆是可使用的製藥媒介；其中，越高等的生物成本越高，由於其蛋白醣化修飾更接近於人類，所引發的免疫原性也可望更高，但開發也越費時、難度越高。
陳澤維接著詳細說明了確定細胞株後，將可製造目標蛋白質的基因插入表現載體(expression vector)、將載體送入細胞的基因轉染(transfection)，以及後續如何確保細胞品質、保存，和對於主細胞庫(MCB)、工作細胞庫(WCB)等的管理，與進入放量製程時，如何提高細胞培養、蛋白質製造效率的方法。
他表示，對大分子藥廠而言，法規單位會透過「細胞純度」確認藥品生產品質，目前全球以國際醫藥法規協和會(ICH)所訂定的指引為標準，包括要求：細胞基因體的穩定性、細胞被改造的歷程、病毒的安全性等等。
陳澤維也說明，在細胞培養液(cell culture medium)中，目前業界較常使用的培養液，是能確實了解各項成分的「可定義化學成分」(chemical defined, CD)的培養液。
對於提升生物製藥的生產效率上，陳澤維表示，可透過增加細胞數量、延長細胞存活時間，或是延長細胞整體的製程，來提高製造蛋白質的濃度(titer)。實務上常使用的方式包含：N-1灌流(N-1 perfusion)、濃縮批式培養(concentrated fed batch)、動態式灌流(dynamic perfusion)，及連續式灌流(continuous perfusion)，需視細胞生長特性，選擇合適方法。
陳澤維表示，Sartorius目前從細胞株開發、主細胞庫建立、製程開發、細胞測試、分析方法建立等，皆有提供相關服務。
因應PIC/S GMP新規 供應商、生產商協作為關鍵
Sartorius應用技術專員林子傑分享PIC/S GMP Annex 1新法規中大家較關注的規範。(攝影/巫芝岳)
接著Sartorius應用技術專員林子傑，針對生物製程中，去年已公告的PIC/S GMP Annex 1新法規中大家較關注的規範，包括：品質風險管理(QRM)原則及污染管制策略(CCS)，以及使用前滅菌後完整性測試(PUPSIT)等進行說明。
林子傑表示，QRM的概念就像一個工具箱，可利用諸多方法如：PUPSIT、CCS、包裝完整度試驗(CCIT)、一次性使用系統(SUS)驗證等，透過每個項目的執行，以提高產品生產的品質、降低產品生產風險。
不過他也強調，當新法規出來，通常需要生產商與供應商合作，才能符合新法規的要求。他舉例像是測試過濾裝置是否符合規範的「完整性測試(Integrity test)」，就會需要過濾裝置供應商提供文件及測試參數、以及藥品生產端進行實際現場測試來共同完成。
然而如何避免潛在的風險？雙方也須仰賴SOP的制定、人員的培訓及教育、儀器校正及維護等。
林子傑接著分享 Annex 1中的PUPSIT，他指出PUPSIT的初衷是降低製程風險、提升品質，但要進行PUPSIT需要在密閉系統中測試，會花較多的步驟及裝置來執行，因此是否有必要進行，可依各廠經風險評估來決定。
至於何時要執行過濾裝置的確效？林子傑表示，越接近製程後端，以及產品上市前的確效動作也越重要，其中進行臨床一期、三期前的產品確效，也是風險管理的關鍵時間點。
此外，林子傑表示，產品在製程或包裝中，可能產生稱為可浸出物和可溶出物(Extractable & Leachable, E&L)的污染，進行可浸出物和可溶出物測試(E&L Test)，也是確保藥物品質、安全性的一環，目前在許多法規單位都有做相關的要求，他強調，知道這些未知的汙染物並不可怕，怕的是沒有發現這些未知的汙染物。
(報導/彭梓涵、巫芝岳)
