昨(10)日，發表於《Nature》的兩篇研究發現，提高一種名為FOXO1的蛋白質濃度能改變CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T Cells)細胞，還發現一種名為IL-15的免疫分子可以啟動與FOXO1相關的基因，增加FOXO1濃度，使CAR-T細胞活性類似於幹細胞，能更有效地對抗癌症。
 
CAR-T細胞是從接受癌症治療或其他疾病患者的血液中分離出的T細胞所製成，其經過基因修改，使其辨識和攻擊疾病細胞表面的特定蛋白質——嵌合抗原受體(CARs)，並重新注入接受治療的患者體內。
 
事實上，讓CAR-T細胞長時間保持足夠的活性以對抗癌症，尤其是對於乳腺癌和肺癌等實體腫瘤(solid tumors)來說，一直是一個挑戰。相較之下，CAR-T細胞在治療白血病等液態腫瘤時更有效。
 
因此，研究團隊正在尋找更好的方法來幫助CAR-T細胞更快地增殖，並在體內持續更長的時間。
 
其中一篇研究由加州史丹佛大學(Stanford University)的免疫學家Crystal Mackall和費城賓州大學(The University of Pennsylvania)基因療法研究員Evan Weber帶領，研究團隊比較了用於治療白血病的CAR-T細胞的樣本，發現有些患者的癌症治療反應良好，有些則不然。
 
研究團隊進一步分析調控基因活性的細胞蛋白質，發現在治療反應較好CAR-T細胞中，有一組41個基因活性較高，且受到一種名為FOXO1蛋白質所調控。接著研究團隊改變了CAR-T細胞，使其產生更多的FOXO1蛋白質，並注入患有各種癌症類型的小鼠體內。
 
研究團隊發現，CAR-T細胞基因開始更類似於T記憶幹細胞，能夠更快識別癌症並做出反應。同時，更多的FOXO1增強CAR-T細胞抗腫瘤的效果，而且修改後的CAR-T細胞縮小了小鼠的腫瘤，在體內持續的時間更長。
 
另一篇研究，由澳洲墨爾本Peter MacCallum癌症中心(Peter MacCallum Cancer Centre)的免疫學家Phillip Darcy和Junyun Lai，以及Paul Beavis帶領，研究團隊分析了一種名為IL-15的免疫分子，它有助於將T細胞轉化為類幹細胞的狀態。但是，這些細胞可能會停留在幹細胞狀態，無法進一步成熟且有效對抗癌症細胞，這限制了細胞在治療過程中的效果。
 
研究團隊進一步分析了CAR-T細胞中的基因活性，發現IL-15活化了與FOXO1相關的基因。接著研究團隊修改CAR-T細胞，使其產生高濃度的FOXO1。
 
研究團隊發現，CAR-T細胞表現得更像幹細胞，但也能變成熟、且對抗癌症不會耗竭。高濃度的FOXO1改善了CAR-T細胞的新陳代謝，注入小鼠體內後，持續的時間大大延長。
 
Crystal Mackall表示，研究團隊需要確定哪些患者和癌症類型最有可能對細胞做出良好反應。Phillip Darcy也表示，研究團隊已經與臨床研究人員討論測試FOXO1在CAR-T細胞中的應用，預計在兩年內開始。
 
Evan Weber表示，目前團隊正在進行一項臨床試驗，該試驗是針對白血病患者，患者接受基因工程的CAR-T細胞治療。在此試驗中，將CAR-T細胞修改，使其產生異常濃度的主要開關蛋白質c-Jun，來增強CAR-T細胞對抗癌症的能力。
 
這項試驗的結果尚未公佈，不過，這暗示了透過調節細胞中關鍵的基因或蛋白質，能增強CAR-T細胞的功能和效果。
 
參考資料：
https://www.nature.com/articles/d41586-024-01043-2
 
(編譯/實習記者 鐘御慈)