今年9月，義大利帕多瓦大學(University of Padova)研究團隊證實，輔酶Q10(Coenzyme Q₁₀, CoQ₁₀)和其生物合成酶UBIAD1的大量表現，能改變乳癌細胞的膜機械性，使細胞硬度增加，從而降低致癌訊號活化，並減弱鐵凋亡(ferroptosis)抗性。此外，UBIAD1缺失與乳癌進展相關，於人類臨床數據與小鼠模型得到驗證。該研究刊登於《Nature Communications》。
 
鐵凋亡為一種依賴鐵代謝的程序性細胞死亡，主要因脂質活性氧類(reactive oxygen species, ROS)堆積所致。當ROS無法被正常清除時，細胞會破裂死亡。癌細胞因新陳代謝旺盛且累積大量ROS，更易發生鐵凋亡，這為癌症治療提供了潛在方向。
 
先前研究顯示，鐵凋亡誘導對治療抗藥性腫瘤及高轉移傾向腫瘤具潛力。然而，癌細胞可透過穀胱甘肽(GSH)、CoQ₁₀及硫氧還原蛋白(TXN)系統等機制，清除ROS，抑制鐵凋亡，形成治療挑戰。
 
CoQ₁₀又稱泛醌(Ubiquinone, UQ)，是一種重要的脂溶性代謝物，除了參與粒線體呼吸鏈，還能穩定細胞膜並保護膜脂質免受氧化壓力，影響磷脂質的滲透性與機械特性。在哺乳動物中，UBIAD1與COQ2兩種UbiA酶(polyprenyl-4-hydroxybenzoate transferase)共同調控CoQ₁₀的合成速度。
 
過去研究發現，三陰性乳癌(TNBC)對鐵凋亡反應呈異質性。其中，管腔雄激素受體(luminal androgen receptor, LAR)亞型TNBC對鐵凋亡誘導劑高度敏感，其進展與鐵凋亡抑制相關。結合GPX4抑制劑與免疫檢查點抑制劑的策略，對LAR亞型TNBC具潛力。特別在臺灣，此亞型比例相對較高。
 
該研究揭示了UBIAD1和CoQ₁₀在乳癌進程中的重要角色。透過原子力顯微鏡(AFM)測量單細胞硬度，發現CoQ₁₀表現上升時，乳癌細胞硬度增加，UBIAD1的高表現則進一步改變骨架硬度，抑制胞外基質(ECM)訊號傳遞，降低致癌訊號AKT的活化，並提升細胞對鐵凋亡誘導劑的敏感性。
 
另一方面，研究團隊藉由METABRIC(乳癌分子分類學聯盟)數據庫中分析2000名乳癌患者樣本，發現乳腺腫瘤在UBIAD1位點表現出頻繁的副本(copy)突變，常呈缺失狀態，僅約1%患者表現副本增加。
 
此外，研究顯示Ubiad1基因缺失會減少CoQ₁₀合成，加速小鼠乳癌進展。反之，移植過度表現UBIAD1的細胞於小鼠模型中，提升CoQ₁₀表現量，不僅降低循環腫瘤細胞(CTC)存活，還能抑制肺部遠端轉移。
 
總結來看，此研究表明CoQ₁₀和UBIAD1是潛在的治療靶點，可用於開發干預策略，改善乳癌患者預後。
 
論文: https://www.nature.com/articles/s41467-024-52523-y
 
(編譯/黃佳啟)