美國時間1月1日，哈佛醫學院Vijay G. Sankaran實驗室團隊發現，並非所有攜帶高風險突變的個體都必然走向血癌。研究團隊透過統合分析(meta-analysis)了64萬受試者的資料，找出一個可抑制或減緩克隆性造血幹細胞增生 (clonal hematopoiesis, CH)進展的罕見基因變異rs17834140-T，並進一步鎖定MSI2為具潛力的治療標靶。研究結果已發表在《Science》。

隨著人們年齡增長，細胞會累積許多可能驅動癌症的突變，並以CH的形式出現。其中，一種稱為「不明意義的株落造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)」的狀態，已被證實與血液惡性腫瘤風險上升，以及心血管等慢性病相關。

然而，並非所有CHIP個體都會發病，遺傳或環境因素都有可能抑制或減緩CH的進展，有些突變的幹細胞會維持穩定，甚至隨時間縮小。

研究團隊對超過64萬名受試者的資料進行GWAS統合分析(Genome-Wide association study meta-analysis)，尋找能保護個體免於CH的遺傳DNA變異。

研究團隊辨識出一個非編碼區的調控變異rs17834140-T，可顯著降低CHIP風險，減少罹患血液惡性腫瘤的可能。

分析顯示，這項保護效應源自一個降低musashi RNA結合蛋白2(MSI2)基因活性的關鍵調控變化。研究團隊在基因編輯的人類造血幹細胞(hematopoietic stem cells, HSC)中發現，rs17834140-T會破壞內皮細胞轉錄因子GATA-2的結合位點，並使HSC中MSI2表現量下降，抑制突變幹細胞生長時所依賴的一整套基因網路。

除此之外，研究團隊也發現，這套由MSI2驅動的基因網路在帶有高風險癌症突變的HSC中異常活躍；在罹患小兒急性骨髓性白血病(AML)的患者中也同樣活躍，且與較差的存活率相關。

這項研究揭露了rs17834140-T這個罕見的基因變異，能減緩帶突變血液幹細胞的生長並降低白血病風險，解釋了有些人即使取得高風險突變，但仍能在老化相關血癌方面呈現天然抗性。未來將研究MSI2作為泛癌治療的潛在標靶的可能性，並持續開發小分子藥物策略。

資料來源：https://www.genengnews.com/topics/cancer/rare-inherited-genetic-variant-protects-against-blood-cancer-reduces-leukemia-risk/

(編譯/實習記者 康育華)