簡海珊博士是「全福生物科技公司」的董事長兼總經理，在藥界有近30年的工作經驗。簡博士在美國Temple University獲得碩士學位，由工作中發現更上層樓的需要，又再走入校園進修，先後於Temple University獲得物理化學博士學位，並在Temple University的 Fox Business School取得EMBA學位。成為兼具科技及經營管理能力的人才。

採訪整理/王柏豪

美國長年來藥價昂貴，輿論聲浪造成的壓力來自四面八方。2021年底拜登政府推動近2兆美元社會支出法案，除了「藥價封頂」新方案，也將由政府介入和藥廠議價。社會大眾都希望國會盡快透過立法，讓藥價昂貴的問題得以改善。

這也意味著，新藥開發和製藥業將準備迎接數十年來最大的藥價監管行動。

新藥帶來一線希望  還是沈重負擔？

傳統上，開發一顆新藥資金投資很大、時間很長，導致新藥價格居高不下。因此，對於罹患致命性，甚至是晚期重大疾病的病人與家屬，新藥究竟是帶來了一線希望，或是將成為沉重的負擔？矢志開發新藥的我們，也必需探討這個越來越常見的兩難議題。

隨著時代的演進，要能成功地開發新藥，除了新藥的臨床表現，特別是療效與安全性等科學層面外，且要考量如何有效地利用專利佈局確保市場競爭力，最終要能讓醫生、病人、及保險單位買單，包含正確的藥價策略，進入多角度、多層面的經營模式。

現在，對各國政府，包括臺灣而言，藥品費用管控的問題已經浮現，如果政府、醫師或藥師、尤其是民眾都必須考慮「費用」的問題，這就會更為複雜，因為這關係到的不只是特定病人與其家庭的利益，還會牽涉到各國醫療保險制度下醫療資源分配的公平與正義。

以臺灣健保制度下的新藥為例，只要沒有健保給付，每月花費動輒十萬、數十萬甚至超過百萬，對於絕大多數的病人與家屬都是沉重的負擔和痛苦的抉擇。而每項新藥，若廠商最終都希望健保給付，又必然造成更多國家醫藥費用的排擠。

未來，昂貴的新醫療發展如果演變成以社經地位或其他因素來考量，而不是以病人的醫療需求(Medical Need)為核心，就嚴重違背醫療的倫理，而臺灣每位醫藥護理人員，從求學到執業都被要求定期修習倫理學分，可見倫理在醫療界的重要性。

面對這樣的挑戰，新藥開發業者如何思考呢？「開發一個『負擔得起的治療』」從今以後將成為我們念茲在茲的功課。

生物製劑的可負擔性和可及性仍是挑戰   

當胰島素首次應用於糖尿病患者以來，近一世紀生物製劑已被開發應用於治療各種疾病，包括：癌症、自體免疫性疾病、神經系統疾病以及心血管和代謝疾病等。

20世紀80年代，重組DNA技術問世，基因工程可將細胞中的各種胜肽和蛋白質以一致性的標準流程大規模地製造。重組酶、抗體或抗體衍生物等的創新，也讓許多難以治療的疾病有了更好的治療選擇。

生物製劑會成為具吸引力的候選藥物，原因不一而足。其中一個關鍵好處就是它們的特異性。小分子化合物通常會有脫靶的效應，但蛋白質藥物可以有選擇地靶向有缺陷的生物標記，以避免不必要的副作用。

一旦它們產生了預期的效果，蛋白質藥物通常也可以經自然的蛋白質降解過程而分解成氨基酸，較不會對患者造成代謝或毒性等問題。

然而，生物製劑的可負擔性和普及性仍然是一個重大的挑戰。生物製劑每日使用量的成本大約是小分子的22倍，其高單價也反映在2020年二十大藥物銷售中的12款生物製劑。

儘管，大型製藥公司會建立藥價減免計畫來幫助無保險或低收入的患者，但許多發展中國家仍無法獲得這些治療。即使患者能取得藥物，其成本依然會對醫療系統帶來沉重的經濟負擔。

胜肽藥物的優勢及替代可行性

胜肽則因兼具小分子和生物製劑的益處，有望克服以上挑戰。相較於蛋白質，胜肽具有以下幾個優勢。

首先，胜肽是長度短於40個氨基酸的小分子類別，因為與製造相關的法規相較簡單，可以直接以新藥申請(New Drug Application, NDA)途徑提交。 根據FDA指南，小分子新藥是循NDA規範而取得審批，而蛋白質候選藥物則根據生物製劑許可申請(Biologics License Application, BLAs)進行監管。

兩種批准途徑都需要證明候選藥物的安全性和有效性，但BLA 在製造設施、產品純度、與免疫原性(Immunogenicity)方面，都有很嚴格的規定。

其次，合成確效和純化技術的新發展，如固態胜肽合成(SPPS)和高效液相層析法，使得胜肽藥物開發的成本和時間隨之大大降低。

第三，胜肽通常在功能上與蛋白質相似，而且可以透過與靶點的結合而表現出特定的靶向作用。因此，胜肽具有非常高的效力和選擇性，而且毒性更低。

第四，相較於蛋白質的主要差異，是在於胜肽的長度至多有40個氨基酸鏈，僅有二級結構，在體內產生免疫原性的機會小很多，較不會有抗藥抗體的產生，長期使用下比較能維持藥品的效力。

最後，蛋白質藥物通常只能及於細胞外的靶標，但一些特定的胜肽可以穿透細胞膜、更有效地進入細胞內部，從而增加其治療潛力。 

也因為這些優勢，在過去的20年裡，許多藥物研發紛紛轉向胜肽。相較20年前，2000~2019年，獲FDA批准的胜肽藥物數量幾乎成長一倍。

目前，全球市場上有80個胜肽類藥物，其中10多個是每年銷售超過10億美元的重磅藥物。處於臨床階段的胜肽藥物約有150個，還有超過400個候選胜肽藥物處於臨床前階段。

胜肽藥物開發的挑戰性與解決技術

儘管胜肽類藥物具有巨大的市場潛力，但仍然存在一些局限性。主要的挑戰在於其穩定性，包括體外(In Vitro)和體內(In Vivo)。通常，未經修飾的胜肽在體內血漿中，會經腎臟代謝或經蛋白水解/降解而被清除。

透過不同的化學修飾技術，可以穩定和改變胜肽結構以防止被降解，或增加分子量以避免被腎臟代謝清除，例如：脂化(lipidation)、聚乙二醇化(PEGylation)、乙醯化(Acetylation)、二硫鍵類比物(Disulfide Bond Mimetics)、裝訂(Tapling)、環化(Cyclization)和非天然氨基酸取代(Unnatural Amino Acid Substitution)等等，可以增加藥物的半衰期和生體可用率(Bioavailability)，以降低給藥的頻率。

另一方面，通過配方改進，可以增加胜肽在體外的穩定性，讓患者使用的藥物有更長、更方便的保存期。

除了這些進展外，注射以外的替代給藥途徑新技術也正在開發之中，例如：口服藥丸，皮膚貼片或鼻腔噴霧劑等。

藥物開發人員正積極解決胜肽的穩定性問題，希望能擴大胜肽療法的應用，讓患者能負擔得起，也更願意遵醫囑服藥。

PDSP展示新型胜肽的潛力

目前台灣胜肽新藥的發展，以全福PDSP技術平台開發的一款新藥BRM421為例，就是由29個氨基酸組成的合成胜肽。這些氨基酸來源於色素上皮衍生因子(PEDF)，PEDF是一種具有神經營養和抗發炎特性的多功能蛋白質。

BRM421是一種治療乾眼綜合症的新療法，即將進入三期臨床試驗。不使用全長PEDF蛋白，而是使用PEDF的功能域來生成PEDF衍生的短胜肽(PDSP)。除了神經營養作用外，這種胜肽還具有獨特的作用機制，可以促進某些類型幹細胞(包括間質幹細胞)的「幹細胞特性(Stemness)」。

由於其刺激幹細胞的特性，可以使PDSP擴展應用於需要更快修復組織的廣泛疾病，特別是眼科。其獨特的新作用機制，能快速刺激角膜邊緣幹細胞的增殖和分化，進而加速角膜修復並癒合乾眼症患者的眼部傷口。

使用這種新型胜肽，全福不僅能快速開發出製造成本低廉的候選藥物，其新配方還能夠讓胜肽保存期超過兩年。

透過PDSP平台技術，BRM421展示了胜肽藥物的潛力，不但可以為病患及家屬帶來希望，也可以減輕藥價負擔，成為面對高藥價監管挑戰的選項之一。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 95