國際肝病權威專家蘇益仁研發的薑黃素衍生藥物，在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果，獲得了科技部2017年價創計畫2,000萬元的經費支持。近期更進一步成立「美力齡生醫股份有限公司」，且順利完成新臺幣1.22億元募資，引起各界相當矚目。我們特別訪問到這位前疾管局局長，請他娓娓道來甚麼原因，讓他願意親自投身啟動戰臺灣阿茲海默症新藥開發的大未來。

撰文/薛瀹熢

隨著臺灣社會逐漸邁向高齡化，老年相關疾病也日益開始受到重視。其中，又以神經性退化疾病，阿茲海默症最令人聞之色變。

阿茲海默症又稱為老人失智症，在所有失智症中，阿茲海默症所佔的比例約為60%~70%，隨著疾病進程，阿茲海默症會慢慢惡化，最終導致無法逆轉的神經細胞退化，嚴重者甚至導致死亡。

根據國際失智症協會(ADI) 2017年的資料，全球失智症人口估計近5千萬人，到了2050年，罹患失智症的人口可能突破1億3,150萬人。光是今(2018)年，全球花費在失智症上的照護成本估計就超過1兆美元。

在臺灣，依據依內政部106年所公布的資料，臺灣65歲以上老人共有320萬人。其中罹患失智症的老人約有25萬(包括極輕度及以上的失智症)，也就是說，65歲以上的老人每12人即有1位失智症患者；到了80歲以上，每5名老人即有1人罹患失智症。90歲以上，則有接近4成的失智症盛行率，每三人就有超過一人罹患失智症。

因此，隨著高齡化社會的到來，如何有效治療與照護這些伴隨年齡而發生的神經相關疾病，是一個非常重要的當代問題。

但迄今，阿茲海默症並沒有有效的臨床藥物，僅能透過調整飲食、多加運動等方式來有限的延緩病情。因此，微軟創辦人比爾蓋茲，就曾在2017年捐款英國5000萬美元作為阿茲海默症的研究經費。在美國，也有諸如國家衛生研究院(NIH)的神經研究藍圖計畫等，積極發展相關治療方法。

近期，現任南臺科技大學講座教授蘇益仁教授，其所研發的薑黃素衍生藥物，在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果，更獲得了科技部2017年價創計畫2,000萬的經費支持。2018年，計畫通過科技部審查，出場成立「美力齡生醫股份有限公司」，並完成新臺幣1億2,000萬的募資。

蘇益仁原本是肝病權威專家，在2000年時首次提出B型肝炎病毒的Pre-S蛋白突變與肝癌之間的關聯，更利用這項發現研發出基因突變檢測晶片，可用於肝癌潛在風險因子篩選。這次，卻因為開發阿茲海默症新藥，還因此新創立公司，因而引起各界相當矚目。

我們也特別訪問到這位前疾管局局長蘇益仁，請他娓娓道來甚麼原因讓他如此壯志未已，願意親自投身啟動臺灣阿茲海默症新藥開發的大未來。

生技小辭典–阿茲海默症成因

阿茲海默症的成因至今仍然不明。目前，比較廣為人所接受的理論認為阿茲海默症與遺傳有關(雙胞胎與家族研究)，然而，卻只有少部分(1%~5%)案例與明確基因之間的關聯被證明。

    此外，在阿茲海默症患者的大腦切片中，可以發現產生於神經元之間的β澱粉樣斑塊和神經細胞內的纖維纏結。因此，阿茲海默症也被視為一種錯誤折疊蛋白質累積所造成的疾病。

    大腦中折疊異常的β類澱粉蛋白(Amyloid-β)原先是前類澱粉蛋白質(APP)的片段，因為某些未被解明的原因，破碎的APP片段在腦中累積，形成斑塊。神經纖維纏結則是與維持細胞骨架微管穩定相關的Tau蛋白過度磷酸化，並且堆積在細胞內有關。

    阿茲海默症還區分成早發型( 30~60歲)與晚發型( 60歲以後)，並擁有不同的遺傳特性，兩者的成因並不相同。

    絕大多數人身上所發生的阿茲海默症都屬於晚發型。雖然特定基因與晚發型阿茲海默症的關聯至今尚未發現，不過，目前科學家已經找到一種可能增加疾病惡化風險的易感性基因危險因子(Predisposing Genetic Factor)，位於19號染色體上的E型載脂肪蛋白基因(Apolipoprotein E Gene, APOE)。

    APOE基因所對應的蛋白質主要功能為在血液中攜帶膽固醇，在人類中主要擁有三種不同的表現型，APOE ε2、APOE ε3以及APOE ε4。其中APOE ε3在人類中最常見，就算增加也不會減少阿茲海默症風險。APOE ε2可能與阿茲海默症拮抗，擁有APOE ε2相較於擁有APOE ε4，阿茲海默症的惡化會更晚發生。而擁有APOE ε4的人則有更高的疾病風險，約40%的晚發型阿茲海默症患者身上可以偵測到APOE ε4。

市面上已經可以看到許多含有薑黃成份的保健食品。

肝病權威轉戰神經退化疾病

蘇益仁畢業於臺灣大學醫學系，曾獲28屆中華民國十大傑出青年，2003年，擔任疾管局局長，為控制當時SARS疫情的關鍵人物。

蘇教授的研究遍及EB病毒、T細胞淋巴癌，還有肝臟相關疾病。特別是2000年時與當時的博士班學生，現任清華大學副教授的王慧菁共同提出世界首個B肝病毒Pre-S突變與肝癌間關聯性假說。

該假說在當時受到國內許多肝病權威的反駁，沒有人相信，甚至連續三年都申請不到相關研究的國科會經費。然而經美日韓等多國的研究結果，最終證實了Pre-S突變、毛玻璃肝細胞(Ground Glass Hepatocytes, GGH)與肝癌間的關聯。這項研究結果後來開發出Pre-S突變株檢測技術，並於2015年時技轉給普生公司。

相信很多人疑問，蘇益仁肝病研究做得這麼好，怎麼突然就轉進阿茲海默症的研究，還這樣開發出了新藥？

蘇益仁自己也忍不住笑了起來，原來，其實這背後有個他自己的小故事。

當初成大分子醫學研究所剛成立的時候，有段時間他進行疾病的基因記號檢測研究，第一個篩選的疾病正好就是阿茲海默症。當時，他身兼成大醫學院病理科教授兼主任及分子醫學研究所所長，檢測研究的博士負責人就問他要不要自己也測測看？

不測還好，一測竟然發現自己居然有區域多型性載脂蛋白 (ApoE Polymorphism)，表示自己在65歲以後，得到阿茲海默症的風險比一般人要更高。因為這個原因，他決心要向這個無藥之症發起挑戰。

事實上，當時的蘇益仁已經看到了薑黃素的潛力，並曾想測試國外薑黃保健食品的臨床功效究竟如何，只是結果被臺灣科技部拒絕。

蘇益仁教授發現了薑黃素的潛力，選出全新的候選化合物ASC#6有發展為阿茲海默症新藥的潛力。

疾病研究到深處 許多成因有相通之處

蘇益仁表示，其實阿茲海默症與肝病引起的癌症之因有許多相似的地方，他們其實都是由於錯誤蛋白質的累積而造成細胞的死亡或是癌化。

以前面提到的B肝病毒Pre-S2突變蛋白為例，Pre-S作為前驅因子，一旦出現突變缺損，就會累積在細胞內負責蛋白質合成與物質運輸的內質網裡，引起細胞氧化壓力，損害細胞DNA，同時也會影響內質網的鈣離子調控，誘發細胞中心體合成與複製，使細胞轉變為毛玻璃肝細胞，最後促使小鼠肝細胞癌化。

另一方面，在阿茲海默症裡，隨著人類逐漸老化，細胞內氧化壓力累積，造成蛋白質錯誤，通常細胞會通過細胞自噬(Autophagy)來清除細胞內的錯誤蛋白，然而要是這個過程出了問題，錯誤摺疊的蛋白質與壓力在細胞內累積，最終只會有兩個結果，一個是細胞凋亡(Apoptosis)，另一個就是癌化。

「在阿茲海默症裡，細胞選擇了死亡；在肝癌中，細胞選擇轉化為癌症。」蘇益仁說。

蘇益仁表示，阿茲海默症是全球未滿足需求(Unmet Need)藥物，每年患病的人數都以5%的幅度增加。因為缺乏能夠治本的藥物，對於那些出現輕度症狀或僅僅是偵測出阿茲海默症生物記號，神經細胞尚未喪失功能的病患來說，沒有能夠逆轉或治癒這些病人的藥物是非常可惜的。

他更進一步表示，目前市場上的大藥廠對於阿茲海默症的治療研發通常因為先前的失敗而非常卻步。但是他相信，在科學進步的現在，人類對阿茲海默症的了解已經大幅改善，搭配正確的診斷技術，薑黃素衍生藥物絕對有希望前進阿茲海默市場，幫助人類對抗這個可怕的疾病。

EMA 阿茲海默新藥開發新規

不過，蘇益仁表示，想要治療阿茲海默症，絕對不是一件簡單的事情，過去有許多大藥廠(MSD (默沙東)、Pfizer (輝瑞)、Eli Lilly、Amgen等)都有興趣開發阿茲海默症的藥物，但最終都以失敗收場。眾多藥廠前仆後繼，投入了數百億的資金，卻只能鎩羽而歸或終止開發計畫，足以證明這個任務的困難。

目前，美國FDA僅核准了5種用於治療阿爾茲海默症的藥物。過去14年裡，更只批准了三種藥物。但這些藥物都只能在一小段時間裡延緩病情，無法真正的治癒阿茲海默症。

「這很有可能是因為我們對阿茲海默症還不夠了解的緣故，或首先是很多臨床試驗所選擇的病患根本是錯誤的。」蘇益仁強調。

蘇益仁表示，過去檢驗阿茲海默症，僅僅只能透過臨床判斷，缺乏診斷用試劑或一個客觀的標準，在這樣的情況下，幾乎有40%的阿茲海默症患者屬於誤診，根本不是阿茲海默症。在選樣錯誤的情況下，臨床試驗想要看到有效的成果自然是非常的困難。

此外，也因為診斷困難，過去臨床試驗只能選用症狀比較明顯的中度或重度的病人，這些病人的神經損傷已經非常嚴重，因此就算藥物本身有用，治療的效果也有限，已經死去的神經細胞是不會再生的。

在此狀況下，2018年2月美國FDA與歐盟EMA公告了全新的阿茲海默症藥物開發指導方針(Guide Line)，此指導方針針對過去藥物開發失敗的原因進行討論，並指出新開發的藥物必須要具有生物標記(Biomarker)，利用生物標記檢驗配合臨床症狀以更加精準地測試藥物的效果。

並且對於現在市場100多個進入臨床II、III期的阿茲海默症藥物。WHO也要求這些進入臨床試驗，特別是臨床III期的藥物必須增加500個符合最新規定生物標記評估的病例才可以。

 

多標靶機制 對抗阿茲海默症源頭

「結果很多藥廠乾脆就直接中止試驗了，」蘇益仁進一步指出，「對很多大藥廠來說，新標準的公布，很有可能代表之前投入的上百億資全都付諸流水。」

除了病患選擇的錯誤，蘇益仁又指出，藥物作用太單一，也是這些臨床試驗失敗的原因。

他再次強調，阿茲海默症的成因與機制非常複雜，很有可能是經過老化、壓力，造成蛋白質錯誤累積等一系列複雜的過程，最終造成神經細胞死亡。然而，許多藥物在治療阿茲海默症的過程裡時常只針對單一的步驟進行標靶治療，其中最常見的就是試圖抑制或減少腦中β澱粉樣蛋白的含量。

這種方法有很大的問題，就是看似解決了問題，卻沒有解決問題的源頭。蘇益仁比喻，「好比你現在淹水了，可是你只專注於疏通排水，卻不去尋找水究竟是從哪裡來的。也因此，2008年一項英國研究指出，即使β澱粉樣蛋白被清除，大多數患者仍然會死於阿茲海默症。」

「現在全球的共識就是，想要成功開發藥物，你必須要能針對多種標靶或機制(途徑)，或者是針對更早期的壓力去治療才會有效。」蘇益仁說。

機會是留給準備好的人

當初又為什麼選定薑黃素的衍生物來研發阿茲海默症的新藥呢？

原來，早在2000年左右，臺灣生物科技興起時，統一集團也轉投資成立統一生命科技，用來投資具發展潛力的生物科技項目，其中投了一家專注中草藥有效化合物開發的Androscience (ASC)公司。

ASC由中研院李國雄院士於北卡羅萊納州大學團隊的石秋洋博士所成立，公司專注開發傳統中草藥有效分子及衍伸物，當時就擁有了包括數十種薑黃衍伸物的專利。

原希望可以利用薑黃素衍生物來開發法規相對簡單的皮膚外用產品，不料，到了臨床II期，發現把薑黃塗在臉上是黃色，塗了根本不能出門，結果一出來，許多投資人紛紛撤資，公司也幾乎打算收掉。

後來，統一找來台灣神隆的聯合創辦人詹維康博士，協助評估這些分子是否還有其他用途。詹維康想到，或許這些分子有機會拿來治療肝癌，於是在2014年時找了擔任台灣神隆獨立董事的蘇益仁幫忙。

「結果一問之下，知道是薑黃素的衍生物。當時，實驗室團隊已經建立了驗證平台，我已經知道薑黃素為何無法開發成新藥的許多問題了，」於是，蘇益仁第二天就寫信給了Androscience，請他們把仍有15年以上的專利分子交給他測試，甚至與他們簽定了MTA (材料移轉協議)。

「機會是留給準備好的人。」蘇益仁的團隊就在這樣的因緣際會下，獲得了薑黃素衍伸物的分子。讓他進一步利用實驗室開發出的六種阿茲海默症生物標記測試平台，最後選出了最有效的全新候選化合物ASC#6。

2015年，自神隆退休後變成天使創投家的詹維康出面收購了Androscience，進而在臺灣設立有聯生技，再技轉進ASC這些化合物。因此，蘇益仁的合約轉而與有聯合作，最後由南臺科大、有聯、蘇益仁三方簽下合作開發阿茲海默症藥物的合約。

2017年，這項研究計畫進一步獲得了科技部價創計畫2,000萬的資金支持，讓研究進一步完成了完整的臨床前動物及毒理測試，亦由於各種驗證結果展現優良成效，在各方的鼓勵下，蘇益仁在2018年成立「美力齡生醫股份有限公司」，為下一步產業化及進軍國際做準備。

蘇益仁在2018年成立「美力齡生醫股份有限公司」為產品商化及進軍國際做準備。

放眼未來 與美國阿茲海默治療權威合作

蘇益仁也坦言，自己決定出來做阿茲海默症新藥，最常被人問及的問題就是：「跨國藥廠都失敗了，為什麼你可以成功？」

蘇益仁表示，實驗證明ASC#6具有比薑黃素更好的生物吸收率，而且在與阿茲海默症相關的六種生物標記上，ASC#6都展現出有效的功效。在小鼠實驗中，ASC#6也有辦法改善阿茲海默輕症小鼠的行為模式、記憶力等，顯示了真正的治療效果。他也認為，「當許多大藥廠撤退的時候，對臺灣來說反而是個很好的機會」，一來，ASC#6的測試完全符合FDA與歐盟最新公告的阿茲海默症藥物開發新規。二來，臺灣磁量生技已經開發出取得歐盟認可的阿茲海默症血液篩檢技術。

「結合檢測與藥物，或許可以做到阿茲海默症的精準治療，在病人被檢測出現早期阿茲海默症時就進行預防性投藥，早期使用，控制臨床症狀，甚至逆轉病情。」

近期一篇研究論文發布，由美國阿茲海默疾病防治相關基金會號召、NIH出資，美國阿茲海默症治療大老Gary Small一起合作進行了薑黃素保健食品的臨床功效測試。結果證明，服用薑黃素確實有機會改善非失憶症患者的記憶力和注意力，放射性成像造影檢測(Fddnp-Pet)也顯示，這些改善可能與β澱粉樣蛋白和tau蛋白的累積降低有關。

當Gary Small看到ASC#6展現的成果，他回覆表示，一旦ASC#6進入臨床試驗，Gary Small將十分樂意和蘇益仁一起合作，美力齡也預計2019年前進美國申請IND。

假如一切順利，在FDA的阿茲海默新規下，多標靶機制的ASC#6於2024年申請IPO並不是沒機會。

當今人類最難攻克的阿茲海默症治療，是否有機會讓臺灣崛起？蘇益仁啟動的臺灣阿茲海默症新藥開發大未來，讓我們拭目以待！

咖哩與薑黃素

薑黃素可以對抗阿茲海默症的說法其實已經行之有年。之前也有研究指出咖哩吃很多的印度人，阿茲海默症的盛行率要比世界其他地方都要低，跟臺灣相比僅有臺灣的三分之一。

2008年也有研究回顧 (The Effect of Curcumin (Turmeric) on Alzheimer's Disease: An Overview)，指出薑黃素在抗氧化、抗發炎、親脂性等阿茲海默症機制中佔有重要的角色，也都可看到一定程度的效果。所以，現在市面上已經可以看到許多薑黃保健食品，都宣稱可以預防阿茲海默症。

「但事實上，薑黃素本身的問題其實不少，其中一項就是生物利用率(Bioavailability)差。」

蘇益仁表示，薑黃素本身不溶於水，單單靠直接攝取薑黃素，身體可能無法有效吸收。

常吃咖哩之所以可能預防阿茲海默症，很可能是因為咖哩本身的調味會加入大量的油脂及其他辛香料(如辣椒)，幫助油溶性的薑黃素增進人體的吸收，同時又抑制它的代謝(如辣椒的辣椒素)，以增加薑黃素在人體內的留存時間。

研究指出，薑黃素在抗氧化、抗發炎、親脂性等阿茲海默症機制中佔有重要的角色。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 58