下坂皓洋 Akihiro Shimosaka：亞洲細胞治療組織(Asian Cellular Therapy Organization, ACTO)理事長、日本社區醫學研究基金會(Research Foundation for Community Medicine)研發總監、細胞醫學期刊《Cytotherapy》編輯董事會成員

下坂皓洋在再生醫學上擁有豐富的研發(R&D)經驗，過去曾與安進(Amgen)、Dendreon、Anosys、Miltenyi Biotec等多家公司研究合作。除了涉獵產品的研究探索及臨床開發，下坂皓洋也參與歐美、亞洲地區多項生物製劑及細胞產品的法規標準建立。

下坂皓洋的產品研發經驗廣泛，包含：紅血球生成素(EPO)、白血球生長激素(G-CSF)、抗甲狀腺自體抗體(TPO)、幹細胞因子(SCF)、α-半乳糖苷神經酰胺(Alpha-Galactosylceramide)，以及樹突細胞(DC)療法、胞外體(Exosome)、再生細胞療法、免疫細胞療法等。

 

細胞治療這項新興醫學發展至今，世界各大醫療先進國都陸續建立細胞治療規範，同時也促使越來越多罹患絕症的患者及其家屬，願意花一大筆錢遠赴他國，前往已經建立法律規範、或是治療價格較低的國家，將治癒的希望寄託在細胞治療上。

作為細胞療法醫學期刊《Cytotherapy》的審查委員會主席及編輯董事會成員，我參與過許多細胞療法新法規與實務的建立，也曾在2010年與多位科學家在此期刊上發表文章，指出細胞療法醫療旅遊(Cell Therapy Medical Tourism)人數逐年成長的趨勢，並呼籲各界重視細胞療法相關規範不足的問題。

日本審慎批准 仍未有高風險細胞療法獲批

目前，日本是基於厚生勞動省推出的「再生醫療安全法」(Regenerative Medicine Safety Act)，依照風險程度將細胞治療分成三類。其中，風險最高的第一類，凡涉及人源誘導性多能幹細胞(iPSC)、基因修飾技術、異體細胞治療的項目，都需要特別經過厚生勞動省專門委員會的評估，以及醫療科學審議會(Health Science Council)的同意，才有機會在90天內獲准為醫療用途。

截至今年7月底，厚生勞動省批准的細胞治療計畫(Protocol)中，共有151項為研究性質、3,719項為實務治療。在實務治療核准的項目中，將近90%都是風險最低、為自體用途，且不涉及體外培養的第三類細胞療法。至於第一類風險的細胞療法，僅有20項研究性質的計畫獲批進行，目前還沒有任何一項實務治療計畫獲批。

在細胞產品品質需求上，截至今年7月底，日本共有2,654個細胞處理中心(CPF)申請優良細胞組織製造規範(Good Gene, Cell & Tissue Manufacturing Practice, GCTP)認證，目前僅有64項通過查核。

足可見，日本雖然在全球細胞療法領域發展是領先者，但在產業及法規環境上仍有許多重要的議題，需要更加審慎的思考或解決。

細胞療法講究快速送達 安全性標準著重製程控制

過去，法規監管機構會要求動物實驗數據證明安全性，但把人類細胞放在動物實驗模組中進行安全性測試，並沒有辦法提供真正有意義的安全性資料。此外，通常細胞在完成處理之後，必須盡快送到醫院給病患使用，並沒有太多時間在動物或其他實驗模組中測試安全性。

因此，無論是在安全性確保、或是化學製造管制(Chemical Manufacturing Control, CMC)，細胞療法和常規藥物(Conventional Drugs)的規範都相當不同。考量到沒有足夠時間確保細胞產品的規格和安全性，與其建立針對最終產品的分析方法，更應該建立嚴格的產程控制標準規範，再搭配汙染物快速檢驗技術，以確保細胞/組織產品能安全地使用在患者身上。

細胞種類、來源與儲存 都會影響治療品質

細胞產品有許多種類，例如間質幹細胞(Mesenchymal Stem Cells, MSC)、自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK)、樹突細胞(Dendritic Cells, DC)等。

舉例而言，MSC可由骨髓、臍帶血、脂肪、關節液等多種組織取得，但不同來源的MSC卻有著完全不同的特性和能力。

而在NK細胞方面，也已經有科學研究指出可由生長因子(Growth Factors)培養而來的，但比起利用T細胞相關抗體產製的NK細胞副作用更多。

此外，NK細胞在經過低溫封存後，功能可能會受到影響，但目前日本品質檢查的項目只包含細胞活性(Viability)和數目，並未涵納到功能的檢查等，因此，必須搭配生物體內(In Vivo)或標靶細胞陣列分析(Target Cell Assay)檢驗細胞功能，才能確保品質無虞。

臨床試驗效益 需首重整體存活期

細胞療法的確效評估和常規藥很不一樣，其批准通常是基於有限的數據，例如探索性研究(Exploratory Study)中的替代性指標(Surrogate Endpoints)。
但我們在DC、NK的細胞治療研究結果中發現，比起像是腫瘤緩解(Tumor Response)或是無惡化生存期(Progress-Free Survival)這類替代性指標，最有說服力的效益指標仍然是整體存活期(Overall Survival)。
許多人也誤解、認為免疫療法能夠帶來100%的緩解率，但實際上現在仍沒有任何一種癌症療法能達到100%的緩解率。許多被批准的癌症療法，其實是在臨床試驗中展現超過30%的緩解率而獲批，因此，也不宜將細胞療法視為癌症治療的萬靈丹。
另一個需要考量的點，是由患者身上取得的細胞。在研究中，我們會設定好製程控制的條件，但自體細胞的特質因人而異，不像常規性較高的藥，其作為產品的規格無法被精確規範。
因此我認為，規範外的產品(Outside Specification Product)只要能確保其安全性，就應該被准許使用；簡而言之，細胞治療的評估重點應該放在安全性，而不是確效上。

法規及審查人員欠缺產業經驗

細胞治療的安全性評估標準和常規藥特性相差甚多，光是自體治療或是異體治療，其規範方向就相差甚大，挑戰性相當高。即使是在日本，執行細胞療法實務的關鍵決策人物，往往也缺少細胞療法的相關經驗，這也是當前重大的問題之一，所以也難怪他們經常做出許多匪夷所思的決策。
我認為，細胞療法的規範方式應該是針對「療法」，而不是商業化的產品。我們應當持續定期追蹤細胞治療的效益，同時評估安全性與確效，並由審議委員會公布，讓資訊透明化。遇到任何問題時，也治療必須立即暫停，直到釐清癥結點，再持續精進、完善細胞治療的規範。

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 68

(採訪整理/吳培安)