圓祥生技總經理何正宏，在海歸前曾在高科技產業搖籃的矽谷，創立KaloBios Pharmaceuticals、ProtevoBio二間生技公司，其開發產品成功授權、技轉給諾華(Novartis)、賽諾菲(Sanofi)。旅美超過25年，他在抗體藥物開發上累積身經百戰的經驗，向來不從事「相同產品」(Me too)的研究工作，2013年他回臺三度創業成立圓祥，再以臺灣少見的「雙特異性抗體新藥」為主題，開發出「抗體噬菌體庫」與「T-cube雙特異性抗體」平台。目前研發的5大雙抗新藥，3項進入臨床，其中2項已分別授權給信達生物和天士力醫藥。

撰文 / 彭梓涵

今年7月14日，臺灣首個以雙特異性抗體(Bispecific Antibody, BsAb)新藥研發為主軸的圓祥生技，以每股60元登錄興櫃，興櫃首日開盤一度攻上84.2元，漲幅逾10%，截至8月14日止，儘管受大盤下滑影響，但股價仍維持50元之上，總市值32.44億臺幣(最新變動請以櫃買中心公告為主)，仍屬興櫃新兵中的資優生。

圓祥生技是由前生技中心執行長黃瑞蓮，邀請旅美超過25年的何正宏博士一同於2013年5月創立。

何正宏擔任圓祥總經理，在海歸前曾在高科技產業搖籃的矽谷，成立KaloBios Pharmaceuticals、ProtevoBio二間生技公司。

他任職KaloBios公司開發的工程化人源抗體Humaneering技術平台，在2007年以3,200萬美元授權給諾華(Novartis)、處於臨床一期的綠膿桿菌感染抗體藥物，也在2010年以2.55億美元，售權給賽諾菲旗下疫苗子公司Sanofi Pasteur。

另外，他在ProtevoBio期間開發治療老年(溼性)黃斑部病變(nAMD)的市場首見(First-in-Class)雙特異性抗體療法，在2012年技轉給香港掛牌公司信達生物(Innovent Biologics)，該藥從設計到授權僅花不到一年時間，創下雙抗療法授權最快紀錄。

不過同樣都是創業，矽谷、臺灣兩地大不同，2013年成立的圓祥，也曾在新創公司最難越過的「死亡之谷」中停滯不前。

「2017年是圓祥最艱苦的時期，那時甚至需要借錢來Run公司！」何正宏回憶道。不過，在2017年底，浩鼎創辦人暨已故的前董事長張念慈，看到圓祥專有的全人源抗體嗜菌體庫、與雙特異性抗體平台(T-cube)的研發潛力，有助浩鼎產品提升競爭力，便決定以交換股權方式併購圓祥。

2018年1月，浩鼎完成圓祥併購，浩鼎持有圓祥67%的股份，成為最大股東，圓祥順利增資2,000萬元，渡過了難關。

有了浩鼎的加入與後續資金支持，圓祥自主的抗體新藥開發加速進行，候選藥物也順利陸續授權給天士力醫藥(Tasly Pharmaceutical)，在各項授權、里程碑金逐步入帳，圓祥一躍成為浩鼎旗下的小金雞……。

受石頭和花的啟發 從物理轉到生命科學 

何正宏算是第二波海歸回臺創業的科學家，總是留著一頭蓬鬆捲曲黑髮，外表透露些許不羈的性格，在一板一眼的生技創業科學家中，鑄就了他獨特的氣質。

事實上，他的叛逆早就寫在DNA裡。出生嬰兒潮(1946年到1964年)末代的何正宏，在當年政府嚴格管控的威權教育下，作為一個屏東鄉下的孩子，他仍從升學率不到15%的大學聯考中，考進臺灣最高學府臺灣大學。

不過，專攻雙特異性抗體藥物開發的何正宏，大學念的竟然是「物理系」。當時，物理系是當紅科系，能人輩出，他是如何有這樣戲劇性的轉變？

「年輕時，大家總會有一些稀奇古怪的念頭，大三升大四那年，我問自己，莊子所言的萬物析而盡其微，最後都是基本粒子，但是一塊石頭、一朵花，為什麼一個有生命，另一個卻沒有？」

何正宏回憶當時，由於無法從物理的世界回答這個問題，那年暑假他幾乎整日都泡在圖書館，想從生物學的書中尋找答案。

「那時，我找了一本美國科學人雜誌(Scientific American)，書中剛好在描述DNA，但我對文中的術語完全陌生，所以短短一頁我卻看了一整天。」

走進生命科學的世界，何正宏很快就愛上生物學，大四最後一年，他也把所有精力投入在選修的生化學、遺傳學、有機化學等課程。

1985年，何正宏臺大物理系畢業，雖然他與大部分的同窗一樣，決定出國進修，但何正宏卻選擇進入美國維吉尼亞大學(University of Virginia)微生物學和免疫學系攻讀。

自此，他和物理分道揚鑣。不過，他在物理系學習到的觀察、歸納，讓實驗數據符合理論，再逐漸形塑成一個定律的邏輯，仍成為何正宏日後在藥物研發上的核心思維。

參與Tyrosine Kinase磷酸化研究 6年碩博共發9篇期刊

進入維吉尼亞大學那年，全球生物界都在追一個熱門題目——細胞內酪胺酸激酶(Tyrosine Kinase)如何透過磷酸化(Phosphorylation)來進行訊息傳遞(Signal Transduction)。

這是當年大家沒辦法解決的生命科學問題，後來也陸續有科學家證明一種屬於絲胺酸/酥胺酸蛋白激酶(Serine/Threonine  Kinase)的分裂素原蛋白激酶 (Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)，能將磷酸鹽(Phosphate)在高度保守(Conserved)的細胞內，從Tyrosine轉移到Serine/Threonine 上，以將訊息傳遞到細胞核，促進基因的表現。

這個很大的謎團被解決後，開始有不同頂尖大學的研究團隊，嘗試要將人類的MAP Kinase基因複製(Clone)出來，而何正宏正是第一位，在1990年底把老鼠的MAP Kinase整個序列定序完成的研究員。

「那個年代細胞訊息傳遞的研究，有很長足的發展，幾乎每個禮拜都至少有一篇與MAP Kinase有關的研究發表在《Nature》或《Science》期刊上。」

何正宏說，因為領域很熱，基本上只要做得快，新的東西被解鎖，研究結果就很容易被科學期刊接受並發表，在6年的碩、博養成中，他至少發了9篇研究論文。

博士班順利畢業後，何正宏立即獲得一位口試委員青睞，要介紹他到一位諾貝爾獎得主實驗室繼續鑽研該領域，但他思考，MAP Kinase的研究已有許多未知被解決，「比起繼續研究，如何將這些結果轉為病人可使用的療法？」是他更想做的事。

何正宏在今年「生物技術開發中心(DCB)40周年」創新創業商機講座中，分享圓祥最新進展。何正宏為(前排右三)。(攝影/巫芝岳)

捨棄進大公司  加入新創盡情發揮想像

因此，1993年他先到必治妥施貴寶(BMS)研究中心，以蛋白激酶與G蛋白為主題進行2年的博士後研究，接著，他又到加州矽谷的DNAX Research Institute進行第二份博士後研究。

DNAX研發中心是由史丹福大學(Stanford University)、1959年諾獎得主Arthur Kornberg教授創立的生物技術公司。

Arthur Kornberg是酶化學專家，他不只發現聚合酶對DNA複製、修復和重排至關重要，1990年，他又發現參與無機聚磷酸鹽(poly P)代謝的酶與生物生理活動有關，而這些重要的酶都成為日後基因工程重要工具。

在他創立的DNAX中，他們也從事大量的腫瘤免疫研究，是當時堪稱全球排名前三的免疫學研究機構，讓何正宏在此期間學習到許多最先進的免疫相關知識。

不過，向來不喜歡被約束的何正宏，一段時間後，他發現自己無法待在像BMS擁有萬名員工的公司工作，即使DNAX員工較少、只有百名，但他還是想到規模更小的公司，去發揮和實現自己的想法。

他的叛逆，再次展現於工作上。離開DNAX後，1998年何正宏加入由Robert F. Balint博士創立的一人團隊。

何正宏回想，Robert Balint當時其實擁有的資金與資源都不充裕，基本上就是靠著寫美國國家衛生研究院(NIH)的計畫申請補助金(Grant)來維持科研工作，但他申請到的計畫需要有人協助，我便加入他的團隊，兩人也就開始開發與抗體有關的技術。

何正宏說，當時會從細胞的訊息傳遞轉向從事抗體技術開發，是因為1986年全球第一個由楊森製藥(Janssen Pharmaceutical)開發的抗CD3抗體藥OKT3，被美國食品藥物管理局(FDA)批准，之後到1999年間，又有6~7個抗體藥被批准，應用領域包括癌症、自體免疫疾病、抗發炎、抗感染等。

「抗體藥物的技術和市場逐漸被大家認同。許多公司，尤其是排得上前10大的藥廠，幾乎有7~8家從小分子藥物轉型投入抗體藥，他自己也看到這領域未來的潛力，因此願意嘗試轉換跑道。」

只是，那時何正宏剛成家，有了妻兒，身分轉變為父親的他，就訂下一年時間目標，若他與Robert Balint的抗體技術沒開發出來，就另謀出路。

還好，隔年兩人順利開發出工程化人源抗體的Humaneering技術平台，並拿這個技術到矽谷募資400萬美元後，決定在2001年成立KaloBios Pharmaceuticals。

何正宏在KaloBios任職期間除了開發Humaneering技術平台，也研發出三款治療癌症、發炎、感染疾病的抗體藥，這些產品後續在KaloBios團隊努力下，順利於2007年以3,200萬美元授權給諾華、2010年以2.55億美元授權給賽諾菲旗下疫苗子公司Sanofi Pasteur。

1千美元創業  雙特異性抗體授權信達 

那段時期對何正宏來說，是他爾後抗體研發事業的重點基礎。此外，在這個過程中他也體認到，產品的開發不一定要走到批准、上市後才能賣錢，「只要是好的產品，不管在什麼階段，都能呈現其應有的價值(Value)」。

有了多元的產品線與授權金挹注，KaloBios也在2013年於那斯達克IPO，從成立到IPO共募集1.3億美元。只是，邁向成功之路的KaloBios，也為何正宏帶來一些隱憂。

何正宏說，公司逐漸擴大、員工人力變得複雜，制度的限制也隨之變多，該公司也曾因CEO醜聞與虧損，最後在2016年下市。

身在充滿願意冒險嘗試的創新之都，讓他常常思考自己出來創業的可能性。2006年，何正宏決定離開KaloBios，只花1,000美元就在矽谷創立了一家一人公司ProtevoBio。

ProtevoBio是一家專注創新抗體和蛋白質工程化的公司，除了提供抗體或生物藥優化的服務，也有一些自主研發的抗體產品，就這樣，何正宏自給自足渡過6~7年，他自己當老闆後，不只更能調配工作時間，也能每日接送孩子上下學。

ProtevoBio也創下一些里程碑，其中，自主開發治療老年(濕性)黃斑部病變雙特異性抗體療法，在因緣際會下，於2012年技轉給中國的信達製藥。

何正宏說，這個療法從設計分子序列到簽約授權只花了12個月，不管是研發或授權，能用這麼快的時間達成，是臺灣少有的經驗。

中年職場兩難  為照顧父母回臺三度創業

然而，何正宏也坦言，到美國的第一代臺灣移民，最後都會碰到「老的老、小的小」的問題，大部分的人通常等到小孩能自足時，就會回臺灣照顧父母，他自己也不例外。

2009到2013年間，何正宏已考慮離開美國，並在臺灣、中國兩地往返，觀察整體市場、資金、人才等面向，決定往哪邊落腳發展，並就近照顧長老。

當時臺灣和中國都在全力的發展生技產業，中國啟動海外高層次人才引進計畫(俗稱千人計畫)，透過獎勵措施引進人才，而臺灣在2009年也通過了「生技新藥產業發展條例」(現已改為生技醫藥產業發展條例)，以提供租稅優惠的方式，展現政府扶持生技產業的決心。

兩邊的政策對何正宏來說都相當具吸引，雖然從資金面看，中國政府支持的力度遠勝臺灣，但他認為臺灣的文化與公司架構比較接近西方，加上先前在矽谷就認識的前生技中心執行長黃瑞蓮邀請他一起創業，何正宏終究還是決定返鄉回臺灣「三度創業」。

再撐一天信念  度過新創死亡谷

2013年，何正宏與黃瑞蓮正式成立圓祥生技。叛逆個性使然的他，也向股東董事表示不做「Me too」產品，因此，圓祥就選擇了臺灣當時沒幾個人知道的「雙特異性抗體療法」為公司發展主軸。

雖然圓祥有明確的定位與策略，但成立頭幾年，為了自建「抗體開發整合技術平台」，打造出頂級「抗體噬菌體顯現資料庫」，加速篩選、優化客製化的有效抗體，先後募資約1億新臺幣。

但很快的，圓祥也走到新創公司最常面臨的創業死亡之谷，2017年，圓祥募得的資金幾乎罄盡，為了讓公司營運繼續，何正宏不得不減薪、借款。

回憶當時最苦的日子，何正宏說，自己有很長一段時間，半夜兩三點都會醒來為公司的事情苦惱，「那時我問自己最多的問題，就是我明天要不要把公司關掉？」

但每次出現這個念頭後，何正宏又會鼓勵自己，「我明天再撐一天就好！」，這個信念也讓他在最艱難的時期，一天撐過一天。

何正宏於DCB、南港生技育成中心 (NBIC) 及環球生技雜誌共同舉辦「Bio Kiss The Venture」，唱出創業的築夢路。(攝影/彭梓涵)

十年磨劍  2新藥授權、1進臨床、多款研發中

直到2017年底，圓祥獨創、可在短時間內，針對任何標靶找到具高親和力、功能性的「全人源抗體嗜菌體庫」，以及可連結T細胞免疫檢查點，與不同腫瘤標靶的「雙特異性抗體平台(T-cube)」，獲得浩鼎創辦人暨已故的前董事長張念慈青睞。

2018年1月，浩鼎董事會通過以換股方式併購圓祥，併購後，浩鼎持有圓祥67%股份，成為最大股東，圓祥的財務困境得到緩解，同年也順利增資2,000萬元。

有了浩鼎的加入與資金支持，圓祥從專有「T-cube平台」自主研發可靶向CD137與PD-L1的雙特異性抗體候選產品AP203，並陸續取得美國專利、多國專利審查中，AP203在2022年也分別於美國、臺灣啟動臨床一期試驗，適應症為非小細胞肺癌、頭頸癌與食道癌。

同樣以「T-cube平台」開發的，還有靶向CD137與HER2治療乳癌的AP402、以及靶向CD137與CD73治療多種實體瘤的AP601，正在臨床前研究中。

另外，圓祥以「Omni-Lab抗體庫」研發的癌症免疫雙特異性抗體療法AP505，也在2019年將其大中華區的臨床開發、生產和銷售權利，獨家授予中國天士力醫藥集團。

該藥已在2023年Q1獲美國FDA核准執行肝癌臨床一期試驗，今年3月也在中國啟動臨床一期試驗。

此外，何正宏先前在ProtevoBio於2012年授權給信達生物，治療老年(濕性)黃斑部病變雙特異性抗體療法IB1302，也在2020年將原屬ProtevoBio的產品權利又移回圓祥。

IB1302目前正在中國進行第二個臨床二期收案，預計2024年完成二期解盲，今年7月也獲得中國藥監局(NMPA)許可得以進行臨床三期試驗。

今年，圓祥成立滿十年了，從自助、人助、天助正逐步邁向收成期，近3年順利募資超過15億元資金，今年9月，也將進駐全新完工的臺北生技園區。

何正宏感念，一路走來到受到許多貴人的相助。

他也鼓勵大家，「當公司走不下去，要再走一步都很困難，但這一步其實離成功很近，只要渡過就會越來越好……」。