本（8）月13日，源自美國麻省理工學院的合成生物學新創公司Synlogic，於頂尖期刊《Nature Biotechnology》發表以合成生物學治療遺傳性罕見疾病的重要研究，以基改大腸桿菌菌株(SYNB1618)，成功使小鼠與猴子血液中苯丙胺酸(Phenyalanine)大幅降低，更成功在小鼠的苯酮尿症(phenylketonuria，PKU)疾病模式中證明療效。由於效果顯著且機制明確，去年底，SYNB1618獲美國食品藥物管理局（FDA）孤兒藥資格，並於今年初正式啟動1/2a期人體臨床試驗，可望成為利用基改腸道菌來治療人類疾病的首例。

苯酮尿症是一種發生機率低於萬分之一的罕見疾病，患者因缺乏關鍵酵素，無法有效代謝食物中所攝取的苯丙胺酸，最後，苯丙胺酸會大量累積於血液或腦脊髓液中，造成患者神經毒性而致命。利用基因工程技術，Synlogic的科學家將苯丙胺酸運輸蛋白、苯丙氨酸羟化酶（PAH）及胺基酸去胺酶(LADD)送入Nissle菌株（一種大腸桿菌家族中無害的益生菌株）中，製造出了能主動攝食苯丙胺酸並將其代謝的SYNB1618菌株。

從動物實驗結果得知，SYNB1618在宿主體內不會停留超過48小時，但足以使疾病小鼠血液中的苯丙胺酸降低達38%，保護小鼠神經系統。在靈長類的動物實驗中，持續服用SYNB1618使猴子血中苯丙胺酸濃度降低達58%，對口服苯丙胺酸的清除率更高達100%。證明SYNB1618足以取代人體正常的代謝系統，完全清除食物中的苯丙胺酸。

美國FDA於2016年所頒布的「活體生物治療產品」相關規定，被應用於這項產品設計上。諸如，為防止活體細菌藥物對後續環境生態，可能造成的傷害，Synlogic先是以基因技術控制「苯丙胺酸代謝基因組」，使其只會在腸道的厭氧狀態下活化。更加入在有氧環境下會誘發死亡的基因，藉此避免SYNB1618在體外環境下存活並繼續變種。由於SYNB1618沒有嵌入抗生素抵抗基因，因此也沒有後續抗藥性基因散播的疑慮。

Synlogic另一個治療尿素循環代謝異常（UCD）的基改菌-SYNB1020，也已獲FDA孤兒藥認定並於今年4月進入1/2a期臨床人體試驗。PKU與UCD這類遺傳代謝疾病，過去只能倚靠嚴格的飲食控制，或是定時施打酵素來維持。Synlogic以基改腸道菌切入，有機會讓患者回復正常飲食，且患者無需承擔基因療法的高風險與高成本。未來若能證實基改腸道菌的安全性，此新療法有機會擴展使用至非罕病市場，帶來更寬廣的應用。

自70年代基因重組技術建立後，基改細菌便在醫藥上扮演了重要角色。目前，全球每年賣出300億美源的胰島素，就是基改細菌發展下的產物。如今基改細菌又被稱為合成生物學，是近年發展最快的產業之一。

根據CB Insights統計，自2012年到2016年間，合成生物學產業的年投資資金暴增了346%。根據Research And Markets的統計，合成生物學市場在2017年已達82億美元，而在2025年將達560億美元。

目前藥用基改菌的先行者，除了Synlogic之外，基因轉殖界的巨人Intrexon，於2015年收購ActoGenix後，也跨入基改乳酸菌藥物的研發，而Ernest Pharmaceuticals則是目前抗癌基改菌的技術領先者。

藥用基改菌就像是為特定疾病量身打造的微型藥物生產廠，非常適合用於須長期持續服藥的遺傳病或慢性病患者，有其特殊的市場利基點。然而，將基改細菌直接用於人體也一直存在安全性爭議，科學界無不以如履薄冰的態度小心應對。因為將基改菌醫藥化的同時，也須謹慎評估人體可能的未知副作用與後續相關的生態風險性。

未來幾年，藥用基改菌是否有機會掀起另一波產業浪潮，值得期待。臺灣在這個新興領域擁有世界級的技術與研發能量，或可扶植學界預作準備，等待大浪來臨，可迅速將此研發能量導向產業，在下一世代的醫藥競賽中搶占先機。

（鑽石生技投資分析室提供）