昱厚生技董事長暨總經理、牛津大學博士的徐悠深，20年前在生技中心(DCB)與全球創新「黏膜免疫調節蛋白LTh(αK)」結下不解之緣後，一路埋頭往前，將這項全球仍罕見的鼻噴劑型蛋白質藥物，推進到氣喘、過敏性鼻炎、流感疫苗、新冠治療藥物等臨床試驗，讓臺灣成為鼻噴劑型蛋白質新藥領域的「破風手」。

撰文/巫芝岳

去(2023)年10月，昱厚生技(6709)的新冠肺炎鼻噴治療藥AD17002-SC，臨床二期試驗解盲傳出佳績，並因此通過美國生物醫學先進研究與開發局(BARDA)防疫計畫的第一關審查，BARDA 正在為全球下一波可能的大流行提早進行醫藥的開發與準備，而鼻噴劑型疫苗和醫藥，普遍被認為更簡便、安全。迄今為止，美國BARDA挑上國外的研究案機率，幾乎是萬中選一。

與AD17002-SC藥物同樣為免疫調節蛋白技術平台LTh(αK)成分的鼻噴氣喘療法AD17002，也正執行臨床二期試驗中，結果有望在今年夏秋時出爐。

LTh(αK)這項技轉自財團法人生物技術開發中心(DCB)的藥物，可同時作為疫苗佐劑及呼吸道藥物，是目前全球罕見的「鼻噴劑型蛋白質藥物」創新藥，從鼻黏膜作用的治療潛力極為多元，若開發成功，更將為該藥物模態(Modality)開創新的臨床和監管黃金標準！

而將LTh(αK)從早期研發一路拉拔至今的，正是昱厚現任董事長暨總經理——徐悠深。

耳濡目染愛上生物 中研院扎實訓練勇闖牛津

擁有英國牛津大學生化博士學位，曾是生技中心資深研究員的徐悠深，有科學家真誠性格，每見到他總是一臉靦腆而親切的笑容。但從他分享LTh(αK)研究時發亮的眼神，對科學的熱愛表露無遺。

出生彰化鄉下家庭，徐悠深父親是當地國小名師，父母愛好養花種草，飼養雞、鴨、鴿子更是他們的興趣，徐悠深自小耳濡目染，因此，喜歡上生物學。

徐悠深分享：「小時候幾乎大半天都在田間玩，直到上小學後，才慢慢認真於學業，初中進入彰化市的精誠中學、然後彰化高中，我一直都對生命科學有很大興趣，大學聯考生物科也拿了九十多分！」

徐悠深從東海大學生物系畢業、服完兵役後，進入中央研究院生物醫學科學研究所，這裡也是他步上科學之路的重要入門磚。

「當時中研院的生醫所和分生所都剛成立不久，政府為了扶植臺灣基礎科學研究，花了大把經費，延攬許多任教於國外著名大學，或是剛從國外取得博士學位的臺灣研究人員回臺。」徐悠深說。

「這些老師對我們研究助理都很好，除了教我們各種實驗方法和技巧外，更會教導我們科學批判的精神，像是如何解讀別人發表的研究論文，再進行邏輯批判等。」

這些訓練不僅讓徐悠深對科學研究更加投入，於是心想再深入進修。他還表示，在中研院的幾位恩師，因為常不吝給對研究有貢獻的助理們，掛名為論文第一作者，讓他因此累積了不少學術發表。因此，當他嘗試申請英國牛津大學的生化博士學程，也如願順利進入牛津大學。

徐悠深帶著感恩地笑著回憶道，當時，他與幾位同樣來自中研院的學生，還曾因純熟的實驗技術讓牛津大學的老師刮目相看，「因為中研院扎實的訓練，我們幾乎都能獨立進行基礎實驗，並自己研讀學術論文、思考研究題目等，所以，幾乎都直接可以跟進老師的論文題目，馬上著手進行研究。」

SARS疫情起！ DCB投入黏膜疫苗佐劑開發

徐悠深延續他在中研院所學的分子生物研究，到牛津同樣投入了分生領域，並從事發育生物學相關的基因調控研究，這些基礎科學的研究，也為他日後開發來自細菌的毒素成分的LTh(αK)，奠下深厚的基礎。

1998年取得博士學位返國後，徐悠深先進入了臺灣第一間動物疫苗公司——台灣生物製劑股份有限公司，從事研究開發。

徐悠深表示，當時他們大多製造傳統的死毒疫苗，或是將病毒經人工培養馴化減毒後的活毒疫苗，但同時也開始進行基因重組疫苗的研發。而在這裡的經驗，也悄悄在徐悠深心中，種下一顆「開發人用疫苗」的種子。

「1990年代時，臺灣的人用疫苗產業幾乎還是片沙漠，僅有國光生技代理日本的疫苗原液進行分裝，但接觸到動物疫苗後，我開始思考，其中許多新概念或許也能開發成人用疫苗。」

離開臺灣生物製劑後，徐悠深曾在大葉大學擔任助理教授，最後剛巧在嚴重急性呼吸道症候群(SARS)爆發時加入了DCB，成為他真正進入人用疫苗開發的起點。

「因為SARS的緣故，政府開始積極鼓勵國內發展人用疫苗，」徐悠深說，「當時我們提出的兩項計畫，就是『SARS抗原』以及『黏膜佐劑』開發。」

徐悠深表示，他過往在開發動物疫苗時，就曾研讀了「熱不穩定腸毒素(Heat-Labile Toxin, LT)」 這項由特定大腸桿菌所分泌毒素的相關研究，並對它具有成為黏膜疫苗佐劑的功效相當感興趣，於是，他主動在DCB提出這項計畫，並擔任起執行研究的負責人。

隨著SARS疫情僅持續數個月就消失，DCB的SARS抗原開發計畫也無疾而終，不過，徐悠深領導的LT黏膜佐劑計畫卻頗有進展，持續如火如荼地進行。

徐悠深在SARS爆發時加入DCB，成為他進入人用疫苗開發的起點。(攝影/巫芝岳)

鼻噴流感疫苗臨床展潛力

徐悠深表示，他當時篩選出「LTh(αK)」這項基因型的LT，在有初步成果後，團隊打算將目標放在開發「鼻噴流感疫苗」上。

在曾任職於DCB的張金全博士(現為國光生技營運長)牽線下，DCB團隊成功與國光生技建立合作，使用國光自日本北里引進的裂解式流感抗原，與LTh(αK)結合開發流感疫苗。

同時，在時任DCB副執行長的紀威光領導下，「生技藥品先導工廠」2005年底通過GMP查廠，成為臺灣第一座cGMP生技藥品先導工廠(即今日台康生技汐止廠房)。

就在這樣的天時地利人和下，徐悠深團隊的鼻噴流感疫苗，順勢成為DCB先導工廠的頭幾項試生產項目，得以在此生產用於臨床試驗的藥物。

「那時，先導工廠已有了用真核細胞生產製劑的產線，而需以原核細胞(大腸桿菌)生產的LTh(αK)，正巧可幫助該工廠建立一套原核細胞生產系統。」徐悠深說。

生產完成後，DCB團隊也正式向食藥署(TFDA)申請新藥臨床試驗(IND)許可，「回想當時，除了擔任計畫主持人的張上淳院長(現任臺大副校長)外，臺大藥學系教授鄧哲民老師以及其他多位醫師，都幫助我們很多！」徐悠深表示。

然而，即使IND已通過，DCB團隊最終仍苦於經費而未能執行臨床試驗。多年後，在行政院國家科學技術發展基金，以及生技醫藥國家型科技計畫(NRPB)補助下，才讓這項計畫死灰復燃，得以進行GMP生產，並再次進入臨床。

2012年進行的臨床一期試驗，共納入36名受試者，24人接受含有三價流感抗原的佐劑疫苗、12人為對照組，結果顯示，該鼻噴佐劑疫苗具有一定的安全性，最常見的不良反應僅為輕微鼻部不適，全身性不良反應為輕微疲勞和頭痛，且比起對照組，佐劑疫苗免疫原性更高。

徐悠深表示，當時曾任羅氏醫療診斷(Roche Diagnostics)大中華區負責人、阿斯特捷利康(AstraZeneca, AZ)亞洲區總監的台灣光罩公司監察人陳璧榮，十分肯定該產品的潛力，因而開始洽談技轉。最終，DCB於2013年將LTh(αK)佐劑技轉給光罩轉投資的展峻誼股份有限公司，展峻誼在2014年5月更名為昱厚生技。

包括徐悠深在內的多位DCB員工，也陸續在2014年上半年進入公司，期望以公司之力，讓這項產品成功商業化。

LT毒素臨床適應症開發 多項為昱厚首創！

昱厚團隊除了順利將鼻噴流感疫苗推進臨床二期試驗外，也在接下來多年間，陸續發現LTh(αK)的作用潛力其實極為廣大。

徐悠深表示，LTh(αK)許多細節作用機制，都是進入臨床後才不斷研究而出，像是後來才發現這項蛋白質調節免疫的作用機制，對過敏性鼻炎、嚴重氣喘等治療，都有很大的潛力。

例如，在過敏性鼻炎試驗中顯示，從鼻腔給予AD17002-AI治療屋塵蟎過敏性鼻炎，在臨床一b/二a期試驗結果不但安全性良好，受試者在每週接受一次鼻噴後，鼻黏膜顏色為正常和中鼻甲、下鼻甲正常無腫脹的比例，從給藥前到給藥三次後，正常比例明顯提升了25%和37.5%。

有了呼吸道過敏性鼻炎的人體安全性和有效性數據後，昱厚團隊經由郭漢彬院長(現為台北醫學大學醫學院院長)的協助，發現LTh(αK) 對於治療控制不佳的中、重度氣喘患者會很有治療潛力，目前正在進行臨床二期試驗中，最快今年夏秋天可望有成果出爐。

而在新冠疫情延燒期間，除了如流感疫苗佐劑般，昱厚曾一度將LTh(αK)作為新冠疫苗佐劑，開發鼻噴新冠疫苗外，也發現因LTh(αK)具有增強黏膜免疫的效果，可望在病毒從呼吸道入侵的第一線阻擋病毒，而將其開發為鼻噴新冠治療藥物AD17002-SC。

AD17002-SC的臨床二a期試驗，已經在去年10月解盲成功，顯示該藥對於新冠肺炎輕度至中度患者，可有效縮短其病程，治療第8日就有60%患者轉陰，顯著高於安慰劑組的20%。

從疫苗佐劑到鼻炎、氣喘，甚至新冠肺炎，對開發團隊而言，也十分驚艷LTh(αK)竟能有如此廣泛、且有過去未知的應用潛力。

昱厚也因此成為目前全球首支將去毒LT，轉譯進入最多項適應症臨床試驗的團隊。

被科學界發現已久的LT毒素，全球一直進展緩慢，最後卻在臺灣的徐悠深手中開枝散葉。(攝影/巫芝岳)

堅持安全第一篩出LTh(αK) 突圍新型態藥物試驗困難

被科學界發現已久的LT毒素，全球一直進展緩慢，最後卻在臺灣的徐悠深手中開枝散葉。

「我認為一大關鍵，是相較國外研發看重療效，我們當時挑選LT型別時，反而將『安全性』視為首要的緣故，」徐悠深表示，「LT多少對人體具有毒性，毒性越高或許有效性也越佳，但安全性問題就很可能讓它根本難以用於人體，所以，我當年挑選LT基因型時，非常堅持安全第一！」

徐悠深團隊所挑出的LTh(αK)，雖有效性不比某些國外團隊開發中的減毒LT毒素，然而，其絕佳的安全性，終究成為它能開發得最遠、最廣的重點。

不過，成為走在最前端的「破風手」，不免有許多難言之苦。

「LTh(αK)可說是目前罕見『從鼻黏膜作用的蛋白質藥物』。」徐悠深解釋，由於LTh(αK)需從鼻黏膜作用、進而改變局部免疫系統，但目前市面上的鼻噴藥物，幾乎皆是小分子藥而非蛋白質，這些過去市場未曾出現的新機制，都讓他們從研究到臨床開發上都面臨各種關卡。

「由於LTh(αK)作用後不會進入血液，其在體內不同時間濃度、代謝等，或是藥效學(PD)的評估，就無法像小分子藥、抗體藥等，可直接透過抽血來從血中濃度得知。」徐悠深表示，LTh(αK)本身不進入人體而是透過作用於呼吸道黏膜組織的上皮細胞引起免疫反應，反應可以分佈於鼻腔，並沿著呼吸道往肺部而去，但這些部位在臨床上採檢並不容易。

臨床試驗中，昱厚團隊往往得經由鼻腔來取得免疫反應數據，這些試驗細節全無前例可循，都是團隊在過程中不斷摸索並逐步建立而成。

除了臨床試驗外，生產階段時，由於團隊起初對LTh(αK)的物化特性尚未完全掌握，昱厚也曾經歷多次製造中途失敗，只得報廢重新來過。

「我們當時常做得心驚膽跳，深怕材料突然又壞掉了。不過，後來隨著團隊持續研究、跟工廠討論，才慢慢把它的特性摸個清楚。」徐悠深欣慰地表示，起初他們生產的LTh(αK)，安定性只有3個月，但如今，已經進步到可穩定保存2年以上了。

製藥救人為信念  盼續加速LTh(αK)商化

回顧LTh(αK)的開發過程，轉眼一過20個年頭，徐悠深不避諱地表示，過程中真的經歷許多挫折；然而，能將這項自身在DCB時的研究開發至今，並突破一關關量產、臨床的困難，徐悠深仍笑稱：「慶幸自己當年大腸桿菌『挑對了菌株』。」

徐悠深也表示，科學家出身的自己，其實剛開始要經營管理公司也是一大挑戰，但他相當感謝一路上協助的貴人，尤其是許多熱心幫忙臨床試驗或合作研究的醫師，協助挖掘出LTh(αK)的潛能，才能讓這項藥物發展至今。

「現在的科學發展越來越專精化、隔行如隔山，要靠自己單打獨鬥是不可能的，所以人際交往很重要。」然而，徐悠深也笑著說，自己非人緣廣闊、愛交際的性格，但就是待人都很真誠。

或許就是這樣真誠的個性始然，讓徐悠深不但一路遇到貴人，秉持「若成功做出新藥，就能救更多人」的信念，持續領導著公司前進，也期盼盡快成功將LTh(αK)推向商業化。