本研究納入臨床限制、肌肉層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者，且符合以順鉑為基礎的化療及根治性膀胱切除術條件。 2021年5月至2023年12月期間，共808位患者以1:1比例隨機分組。 KEYNOTE-B15研究比較1.25 mg/kg維恩妥尤單抗合併帕博利珠單抗（n = 405）與70 mg/m²順鉑合併1000 mg/m²吉西他濱（n = 403）。兩組均接受4個週期治療，隨後進行根治性膀胱切除手術。隨機分配至EV/帕博利珠單抗組的患者在術後繼續接受EV 5個週期及帕博利珠單抗13個週期治療。對照組患者在膀胱切除術後進行觀察追蹤。

主要終點，EFS在EV/帕博利珠單抗組顯著優於順鉑合併吉西他濱組。具體而言，EV/帕博利珠單抗組的中位EFS尚未達到，而順鉑聯合吉西他濱組為48.5個月。 24個月時，EV/帕博利珠單抗組的EFS率為79.4%，順鉑/吉西他濱組為66.2%（HR, 0.53；95%CI: 0.41-0.70；P < 0.001）。在所有關鍵研究亞組中，EV/帕博利珠單抗對EFS的改善總體一致，無論PD-L1狀態、臨床分期或地理區域如何，均觀察到類似獲益。

次要終點OS同樣顯示EV/帕博利珠單抗組優於順鉑合併吉西他濱組。兩組中位OS皆未達；24個月時，EV/帕博利珠單抗組OS率為86.9%，順鉑合併吉西他濱組為81.3%（HR, 0.65；95%CI: 0.48-0.89；P = 0.0029）。另一項次要終點pCR亦有利於試驗組，分別為55.8% vs 32.5%，估計差異為23.4%（95%CI: 16.7-29.8；P < 0.001）。在接受膀胱切除術的患者中，EV/帕博利珠單抗組的pCR率為64.4%，順鉑合併吉西他濱組為36.3%。

3級以上治療期間出現的不良事件（TRAEs）在EV/帕博利珠單抗組發生率為75.7%，順鉑合併吉西他濱組為67.2%。與治療相關導致死亡的事件在試驗組發生2例，在順鉑合併吉西他濱組發生1例。兩組藥物的安全性特徵與先前觀察結果一致。 EV/帕博利珠單抗組患者較常見搔癢、腹瀉、脫髮及皮疹；順鉑合併吉西他濱組患者較常見嗜中性白血球減少、血小板減少、貧血及噁心。

Matthew Galsky教授表示這是一個具有里程碑意義的時刻。自從近25年前我們首次看到以順鉑為基礎的新輔助治療可改善肌層浸潤性膀胱癌預後以來，首次有一種非鉑類方案超越了它。這些結果支持在新輔助及輔助階段使用EV合併帕博利珠單抗作為肌肉層浸潤性膀胱癌患者的一種新型治療選擇，無論其是否符合順鉑治療條件。

此全球、多隊列、單臂、開放標籤Ⅱ期研究納入先前接受1至2線系統治療（包括含鉑方案）的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。患者必須在最近一線治療期間或之後出現PD。根據中心實驗室檢測，HER2狀態需為IHC 1+以上，且ECOG體能狀態評分≤1。如既往接受過基於MMAE的ADC或HER2標靶治療，則予以排除。

所有患者均每2週靜脈給藥1.5 mg/kg的ADC，直至PD或出現不可耐受毒性。研究者自第1週期第1天起每6週進行一次疾病評估，持續72週，之後每12週評估一次，直到PD。本研究主要終點為經盲態獨立中心評估（BICR）及RECIST 1.1標準確認的ORR；次要終點包括經BICR評估的DOR、DCR及PFS；OS；以及安全性。

在A組中，納入HER2陽性患者（n = 71；免疫組織化學[IHC] 3+或IHC 2+且原位雜交[ISH]陽性）。此抗體偶聯藥物（ADC）的客觀緩解率（ORR）為54.9%，其中完全緩解（CR）率為16.9%，部分緩解（PR）率為38.0%。此外，32.4%的患者達到疾病穩定（SD），7.0%發生疾病惡化（PD）。此組中位追蹤時間為11.3個月（範圍：0-31），疾病控制率（DCR）為87.3%（95%CI: 77.3%-94.0%）；中位緩解持續時間（DOR）為5.8個月（95%CI: 4.6-9.4）。

在B組中，納入HER2低表達患者（n = 76；IHC 2+且ISH陰性/不可評估或IHC 1+）。維迪西妥單抗的ORR為52.6%，其中CR和PR率分別為18.4%和34.2%；SD率和PD率分別為31.6%和10.5%。該組中位追蹤時間為17.1個月（範圍：1-40）。此組ADC治療的DCR為84.2%（95%CI: 74.0%-91.6%），中位DOR為6.9個月（95%CI: 4.7-9.4）。

兩組的中位無惡化存活期（PFS）和總存活期（OS）相當，且在不同HER2表現量間保持一致。在A組中，中位PFS為5.7個月（95%CI: 4.1-7.1），中位OS​​為20.0個月（95%CI: 12.8-不可評估）。該組12個月PFS率和OS率分別為19.1%和65.8%。在B組中，中位PFS為5.7個月（95%CI: 4.6-6.9），中位OS​​為17.0個月（95%CI: 9.6-23.9）。該組12個月PFS率和OS率分別為21.8%和57.7%。

Thomas Powles教授在遲發口頭報告中表示，總體而言，本項全球研究結果與先前在中國開展的維迪西妥單抗治療既往接受過治療的HER2表達局部晚期/轉移性尿路上皮癌患者的臨床試驗結果一致。一項評估維迪西妥單抗合併帕博利珠單抗的Ⅲ期研究（NCT05911295）正在HER2表達的局部晚期/轉移性尿路上皮癌患者中進行。

兩組的ADC中位給藥週期數均為9個週期。 A組與B組合併分析顯示，50.3%的患者發生1或2級治療相關不良事件（TRAEs），41.1%的患者發生3級以上TRAEs。最常見的TRAEs包括疲乏（1/2級39.1%；≥3級13.9%）、週邊感覺神經病變（50.3%；2.0%）、噁心（31.2%；1.3%）等。 B組中1例患者發生1級治療期間出現的肺炎；另有1例患者發生致死性TRAEs，但死因不明。

PSMAddition旨在評估在ADT聯合ARPI基礎上加用镥[177Lu]特昔維匹肽，是否可在經鎵-68 PSMA PET確認的PSMA陽性患者中延長rPFS和總生存期（OS）。先前主要療效分析已證實三聯方案在rPFS方面具有統計學顯著改善（HR, 0.72；95%CI: 0.58-0.90；P = 0.002），Michael J. Morris教授表示，鑑於療效獲益，研究進一步評估患者報告結局（PRO），以確定臨床獲益是否在日常不損害的情況下獲得不良症狀或症狀。

研究納入未經治療或僅接受最少治療、經鎵-68 PSMA PET證實為PSMA陽性的mHSPC患者，ECOG體能狀態評分為0-2。患者以1:1隨機分配至：ADT聯合ARPI（對照組），或ADT聯合ARPI加最多6個週期（最長36週）镥[177Lu]特昔維匹肽（三聯組）。

主要終點為rPFS，關鍵次要終點包括OS、HRQOL、疼痛及首次SSE時間。 PRO評估工具包括前列腺癌功能評估量表（FACT-P）總分、歐洲五維健康量表五級版（EQ-5D-5L）效用值，以及簡明疼痛量表短表（BPI-SF）。 HRQOL和疼痛評估自第1週期第1天起每6週一次至第36週，之後每12週一次，並在治療結束後第24週和第48週評估。

• HRQOL及疼痛惡化時間的綜合分析顯示，各量表HR均大於1.0但小於1.2，且信賴區間均跨越1.0，提示治療組間無統計學顯著差異。

• FACT-P總分方面，三聯組中位數惡化時間為11.33個月（95%CI: 8.84-14.03），雙聯組為17.12個月（95%CI: 13.80-19.91）（HR, 1.14；95%CI: 0.98-1.33）。

• EQ-5D-5L效用值方面，三聯組中位數惡化時間為11.10個月（95%CI: 8.84-14.06），雙聯組為15.67個月（95%CI: 11.76-19.12）（HR, 1.13；95%CI: 0.19）。

• BPI-SF疼痛方面，三聯組中位數惡化時間為11.53個月（95%CI: 8.77-14.09），雙聯組為13.83個月（95%CI: 11.10-16.79）（HR, 1.02；95%CI: 0.87-1.18）。

• 縱向FACT-P總分顯示，在接受三重治療期間兩組曲線曾短暫分離，主要由功能狀態分量表及前列腺癌特異性分量表驅動，提示三聯組HRQOL出現暫時性下降。然而，隨著時間推移，此差異逐漸縮小；當兩組均僅接受雙聯治療後，曲線重新趨同，整體HRQOL相似。這一模式反映動態恢復，而非持續性損害。

• EQ-5D-5L效用值在整個可評估期間未見具有臨床意義的組間縱向差異。

• 在整個觀察期內，三聯組與雙聯組疼痛控制相當，未見加用镥[177Lu]特昔維匹肽增加疼痛負擔的證據。

• 首次SSE或死亡時間在兩組間相似。複合終點HR為0.89（95%CI: 0.62-1.26）。兩組中位數事件時間均未達到，信賴區間不可估計。

• 排除死亡，僅分析首次SSE時間時，結果亦相似。 HR為0.87（95%CI: 0.58-1.31），兩組中位數時間均未達到。

上述結果與先前報告的rPFS獲益相互印證，支持在疾病早期階段強化PSMA標靶放射性配體治療的可行性。仍需更長期追蹤以全面評估HRQOL恢復的持久性、遲發毒性及對骨相關結局的潛在長期影響。

在全部患者（n = 50）中，62%的患者實現PSA水平下降≥50%（PSA50），40%的患者實現PSA水平下降≥90%（PSA90）。僅計入確認緩解時，整體緩解率（ORR）為42%；若納入確認及未確認緩解，ORR為50%。此外，研究者報告疾病控制率（DCR）為79%。

在接受125 kBq/kg劑量的患者中，PSA50反應率為83%，PSA90反應率為67%。僅計入確認緩解時，ORR為43%；若納入確認及未確認緩解，ORR為71%。 DCR為71%。

值得注意的是，各劑量水平均觀察到PSA反應；在基線平均PSA > 10的患者中，93%達到PSA50反應。探索性循環腫瘤DNA（ctDNA）分析顯示，各劑量水平均出現下降趨勢，且與PSA反應高度一致。在125 kBq/kg劑量下，ctDNA下降幅度達89%，36%的病人達到ctDNA清除。

此藥物安全性可控制，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），亦無死亡事件。在≥3級治療期間出現的不良事件（TEAE）中，僅淋巴球減少和貧血的發生率超過2%。最常見的TEAE為口乾（1級56%，2級30%）、疲乏（1級40%，2級14%）及噁心（1級38%，2級8%，3級2%）。

Fred Saad教授表示基於安全性和療效結果，研究決定在擴展階段採用125 kBq/kg劑量。他分享了試驗中2例患者的治療經驗。在125 kBq/kg劑量下，1例患者在僅接受2個週期治療後即幾乎完全清除可見病灶，PSA水準顯著且持久下降至接近不可偵測水準。另一位患者亦顯示可見病灶幾乎完全消失，並伴隨顯著且持續的PSA下降，且維持極低水準超過1年。 Saad表示，結果顯示PSA反應率為62%；在PSMA高表現患者中，此比例為93%。在125 kBq/kg劑量下，ORR為71%，PSA50反應率為83%。

本文首刊：世易醫健(eChinaHealth)

編輯：Chengxia Chu、Liang Yuan、Chenhui Yu

審閱：Jie Zhang