阿茲海默症是當代最難以治療的疾病之一，新藥研發的失敗率亦極高。本文從類澱粉蛋白假說提出開始，回顧過去30年，一路上在臨床試驗中累積了哪些經驗？除了Aβ抗體外，阿茲海默症治療還有哪些開發方向？

編譯/劉馨香

根據世界衛生組織(WHO)統計，全球已有超過5,500萬人罹患失智症，且每年新增近1,000萬個病例，其中，阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)占比約6至7成。

然而，過去幾十年來，廣泛用於阿茲海默症的藥物，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase Inhibitors)、NMDA受體拮抗劑等，皆僅能暫時穩定阿茲海默症患者的記憶與認知功能。

改變疾病病程治療(Disease-Modifying Treatment)的研發一項一項地失敗，直到近兩年，百健(Biogen)/衛采(Eisai)的lecanemab與禮來(Eli Lilly)的donanemab，才相繼在第三期臨床試驗取得減緩認知功能退化的積極成果。

lecanemab更在2023年7月獲得美國食品藥物管理局(FDA)完全批准，讓阿茲海默症治療邁進新時代，也為清除β型類澱粉蛋白(Beta-amyloid, Aβ)的治療策略增添信心。

近期，舊金山加州大學記憶與老化中心神經學教授Adam L. Boxer與哈佛醫學院神經學教授Reisa Sperling，在《Cell》期刊發表文章，綜覽過去30年阿茲海默症新藥開發的歷程，探究我們如何從臨床試驗中累積經驗、進而走向成功，以及除了Aβ抗體的開發方向外，未來加速新藥開發的策略。

30年研發路 從類澱粉蛋白假說開始

阿茲海默症療法開發史，或許可以從30年前算起。

1990年代初期，科學家提出「類澱粉蛋白假說」(Amyloid Cascade Hypothesis)，認為Aβ的異常沉積與聚集，是導致阿茲海默症的主要原因；並建立首批過度表現人類「類澱粉蛋白前驅蛋白」(Amyloid Precursor Protein, APP)的基因轉殖小鼠模型，為阿茲海默症病理研究與療法開發奠定了基礎。

科學家發現，對基因轉殖小鼠注射人類「Aβ1-42」胜肽，能活化小鼠的免疫系統清除異常蛋白質，顯著減少小鼠大腦中不溶性的Aβ沉積。這項關鍵發現促成首個主動免疫治療的研發，也就是疫苗AN1792。

不過，AN1792進入人體臨床試驗後，因為少部分患者出現嚴重副作用――腦膜腦炎(Meningoencephalitis)而被放棄。後續研究分析發現，導致腦膜腦炎的可能原因是疫苗的保存液成分，促使患者產生細胞毒性的T細胞反應。

儘管如此，分析也發現，對AN1792產生強烈免疫反應的患者，獲得了明顯的臨床益處。這項結果支持移除類澱粉蛋白是一種可行的治療策略，只是需要開發更安全的療法。

阿茲海默症藥物的研發方向，便轉往設計專門結合至Aβ表位(Epitopes)的單株抗體，這些抗體不會引發細胞介導的免疫反應，仍然能有效清除類澱粉蛋白。

開發Aβ抗體藥 應對ARIA風險

第一個進入後期臨床試驗的Aβ單株抗體為bapineuzumab，該抗體為人源化IgG1抗體，雖然最終療效不如預期而失敗，但對於往後藥物研發意義重大。

在第一期單劑量遞增試驗中，研究者就發現高劑量的bapineuzumab可能引發後來被稱為類澱粉蛋白相關影像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA)的不良反應，包括腦水腫(ARIA-edema, ARIA-E)與腦出血(ARIA-hemorrhage, ARIA-H)兩種。

如今Aβ抗體療法研究中，ARIA是最受關注的不良反應之一。

研究發現，ARIA風險會隨著APOEe4等位基因數量與藥物劑量增加而增加，也與患者正子斷層掃描(PET)影像中更多類澱粉蛋白受到清除有關。

此外，由於ARIA與發炎性大腦類澱粉血管病變(Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA)的神經影像特徵相當類似，而某些發炎性CAA患者帶有自體免疫Aβ單株抗體，ARIA被認為可能是由發炎反應介導的。

這些發現促使監管機構要求或研究者採取多種策略，來應對ARIA風險。包括降低Aβ單株抗體的給藥劑量，尤其是對APOEe4基因攜帶者實施更嚴格的限制；開發新的基因工程改造單株抗體，例如設計不會活化微膠細胞的IgG4抗體骨架；禁止有大腦類澱粉血管病變跡象的患者參加試驗等等。

然而，新型IgG4...